非维生素K拮抗剂口服抗凝剂在机械心脏瓣膜置换术后治疗中的应用进展*

李诗思，李 松，张 永

（1.中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院心血管外科，重庆400037；2.中国人民解放军北部战区总医院心血管外科，辽宁 沈阳110016）

我国瓣膜性心脏病高发，目前已有超过200万患者接受瓣膜置换术，其中逾70%的患者选择机械心脏瓣膜（MHV），但由于MHV极易导致血栓，患者术后需终身接受抗凝治疗［1］。华法林属双香豆素衍生物，其抗凝机制主要为抑制维生素K及其2，3-环氧化物，是目前MHV置换术后患者抗凝治疗的首选药物，同时也用于其他静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防性治疗［2］。但华法林存在治疗窗较窄、需持续监测凝血功能、易受药物相关作用影响、药代动力学个体差异大等缺点。MHV置换术后华法林抗凝治疗不当导致的出血与栓塞占术后并发症的75%［1］。

新型非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOACs）包括直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa抑制剂，前者代表药物为达比加群，后者主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班。与华法林相比，上述制剂具有吸收迅速、起效快、生物利用度高、半衰期短、与药物和食物的相互作用小、无须常规监测凝血功能、无须频繁调整用药剂量等优点［3］。已有研究证实，NOACs在静脉血栓栓塞症、非瓣膜性房颤等疾病的治疗中与华法林疗效相似，且安全性更高，已被批准用于临床［4］。但NOACs用于MHV置换术后患者是绝对禁忌，其临床证据源于RE-ALIGN的Ⅱ期临床研究结果［5-6］。但1项临床试验难以完全否定新型NOACs的抗凝优势，相关探索仍在继续。在此，对目前各型NOACs在MHV置换术后抗凝中的应用研究进行综述。

1 直接凝血酶抑制剂

以达比加群为例，其属人工合成新型直接凝血酶抑制剂，不依赖于细胞色素P450代谢，口服后主要经肾脏排泄，因此与其他药物的相互作用较少，安全性较高［7］。与华法林相比，达比加群在降低非瓣膜性心房颤动患者脑卒中与全身性栓塞风险方面具有明确优势，是首个被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的新型NOACs。同时，有证据亦支持其在关节置换［8］、深静脉血栓抗凝［9］治疗中的安全性和优越性。然而，其在MHV置换术后应用却是禁忌证，被FDA予以黑框警告。

体外构建的瓣膜置换术后的血流动力学模型研究发现，达比加群的抗凝效果与普通肝素和低分子肝素相似［10］。在1项比较达比加群和华法林对主动脉瓣膜置换模型猪抗凝效果的试验中，发现达比加群具有更好的安全性和抗凝效果。但在评估达比加群用于MHV置换术后患者的安全性和药代动力学［5］的Ⅱ期临床试验中，达比加群治疗组患者发生死亡、严重血栓及出血事件比例均较华法林组显著升高［6］。基于该名为RE-ALIGN的试验结果，达比加群被禁止用于MHV置换术后患者，相关研究也因此停止。

随着时间的推移，众多学者对RE-ALIGN试验提出了相应疑问，并建议再评估该研究［11］。回顾发现，RE-ALIGN试验纳入了两组患者，其中A组为术后7 d内，B组为术后3个月以上。A组中，服用达比加群患者脑卒中和严重大出血事件发生率显著较服用华法林患者高，这也是该试验被叫停的原因。但B组中，服用达比加群与华法林患者均未出现脑卒中和重大出血事件，提示在MHV置换术后3个月服用达比加群较安全。其可能的机制为MHV置换术后早期多种凝血途径激活，达比加群的抗凝靶点单一，无法达到有效抗凝，而3个月后瓣膜和缝线环内皮化完成，瓣膜所致血栓机制稳定［12］。但有研究发现，若国际标准化比值（INR）达到与华法林相同的2.0和3.5，达比加群的血药浓度需达到254 ng／mL和488 ng／mL［13］。血药浓度达250 ng／mL意味着需每日口服达比加群1 240 mg，该剂量是REALIGN试验中的2倍剂量，远超房颤患者每日300 mg的剂量。

朱亚彬等［14］纳入了66例冠状动脉支架植入术后行MHV置换术患者，对比了达比加群、小剂量华法林联合阿司匹林，常规剂量华法林、氯吡格雷联合阿司匹林的抗凝效果与安全性，发现达比加群可达到华法林的抗凝效果，且较常规剂量华法林组出血事件更少。提示达比加群适用于冠状动脉支架植入术后行MHV置换术患者。此外，虽然我国先前多中心研究发现黄种人在MHV置换术后较欧美人抗凝强度更低，但达比加群是否更适用于黄种人，有待进一步研究。

2 凝血因子Ⅹa抑制剂

凝血过程是促凝因素激活凝血因子形成凝血酶的一个级联反应，故通过抑制上游凝血因子Ⅹa可能更有效率，因为每个凝血因子Ⅹa分子可能产生1 000个凝血酶分子［15］。低分子肝素钙对凝血因子Ⅹa的抑制作用强于凝血酶，为口服凝血因子Ⅹa抑制剂有效预防MHV血栓形成方面提供了理论支持［16］。动物实验发现，30只MHV植入模型猪随机分为不抗凝组（A组，n＝10）、依诺肝素组（B组，2 mg／kg，皮下注射，每日2次）（n＝10）和利伐沙班组（C组，2 mg／kg，口服，每日2次）（n＝10）。在第30天，动物的平均血栓量A组为760 mg，B组为717 mg，C组为210 mg。提示利伐沙班用于MHV抗凝有效［17］。另有研究也发现，口服或静脉注射阿哌沙班在异位主动脉瓣模型猪中抗凝疗效与华法林（INR 2.0～3.0）相似，且在阿哌沙班实验组未出现出血事件，提示凝血因子Ⅹa抑制剂较华法林更安全［18］。

巴西的1项临床研究纳入7例二尖瓣置换术患者术后3个月内INR控制不稳定，给予15 mg利伐沙班干预（每日2次）。随访3个月发现，患者均未出现心内血栓、可逆性缺血性神经功能缺损、缺血性或出血性卒中、死亡等并发症［19］。1项前瞻性开放式试点研究纳入了10例主动脉MHV置换患者，术后给予利伐沙班每日20 mg，随访180 d，患者均未出现栓塞或出血事件，均未死亡，心脏超声均未发现瓣膜血栓形成。证实利伐沙班对MHV置换术后抗凝的安全性和有效性［20］。但也有临床试验发现二尖瓣［21］、主动脉瓣［22］MHV置换术后患者服用利伐沙班出现严重瓣膜血栓的个案报道。丹麦1项关于阿哌沙班临床应用注册登记病例的统计结果发现，在19 709例接受阿哌沙班治疗的患者中有611例是MHV置换术后患者，属该药物的超适应证用药，但无相关用药安全性和疗效的进一步报道［23］。凝血因子Ⅹa抑制剂用于MHV置换术后患者的前景是值得期待的，但有待更大样本量的前瞻性临床随机对照试验证实［11，24］。

3 展望

尽管众多动物实验及临床试验均证实NOACs用于MHV置换抗凝治疗的有效性和安全性，但随着RE-ALIGN试验的负面结果，让这一领域的研究基本停止。但考虑到NOACs在房颤、深静脉血栓、关节置换等疾病治疗中体现出来的优势，单次试验的不利结果不应阻止进一步评估该种治疗方法，因此选择特征性临床适应证患者，如瓣膜置换术后3个月、所需抗凝强度较低（单主动脉瓣／单二尖瓣置换）［25］、肾功能良好、无高血压史等，将有助于在这一领域继续进行有益探索。同时，随着机械瓣膜材料的改进，其致血栓性降低，可能更适用于NOACs抗凝治疗。人种差异带来的NOACs较华法林更安全的低抗凝强度是否更适用于我国患者，期待进一步的多中心临床试验证实。