迟发性性腺功能减退症的诊治进展*

梁国庆 综述 刘晓强 审校

天津医科大学总医院泌尿外科（天津 300052）

随着人类寿命的逐渐延长，社会老龄化程度日益加重，各种与衰老相关的疾病逐渐引起重视，其中迟发性性腺功能减退健康问题直接影响着中老年的生活质量，已成为近年的研究热点。本文将对迟发性性腺功能减退的发病机制、诊断、治疗进行综述。

一、LOH定义及由来

上世纪40年代，德国学者Werner[1]发现中老年男性容易出现类似于女性围绝经期的症状，如：潮热、阵汗、性功能减退和易怒烦躁等，首次提出了男性更年期综合征(male climacteric)这个名称。此后的半个世纪，人们对男性更年期这个定义始终存在着争论，原因是中老年男性体内的睾酮（testosterone,T）水平并没有完全类似女性雌激素那样出现骤然的下降，而是伴随着增龄出现逐渐的缓慢下降过程[2]，即便是70-80岁的高龄男性，其体内可能仍然存在一定正常量的睾酮。因此，陆续出现其他命名，如：绝雄（andropause）、部分雄激素缺乏综合征 (partial androgen deficiency in the aging male,PADAM)和中老年男性雄激素缺乏症(androgen deficiency in the aging male,ADAM)，直至2002年国际老年男子研究学会 (international society for the study of the aging male,ISSAM)将其改名为迟发性性腺功能减退症[3](1ate-onset hypogonadism,LOH)。目前，学界普遍认为此提法更科学而广泛接受，其特征为具有明显的临床症状和血清睾酮水平低下。此种状态将严重影响患者本人的生活质量，并给多器官、系统的功能造成不良影响。临床症状主要包括原发症状及血清睾酮缺乏引发的一系列其他症状和体征[4]。原发症状主要为三方面：(1)性欲减退、性活动频率降低、晨勃减少、对性活动失去愉悦感；(2)精神心理改变，如：情绪化、易怒、抑郁或对平时喜爱的事物失去兴趣；(3)易疲劳乏力、缺乏活力。睾酮低下引发的症状和体征包括：(1)肌肉萎缩、肌肉容量减少和力量减退、体内脂肪量增加、体重指数增高、男性乳房发育；(2)骨质疏松及骨密度减低、骨关节疼痛；(3)记忆力差、注意力减退、潮热易出汗；(4)睡眠紊乱、失眠次数增多、工作表现变差；(4)睾丸萎缩、睾丸质地变软、精液量减少。

LOH是男性衰老过程中的一种相对常见疾病，由于所纳入调查研究人群不同以及统计方法的差异，各文献报道的LOH患病率存在较大差异。2016年针对我国经济发达地区流行病学调查发现[5]，社区中老年男性人群出现LOH病征及血清睾酮水平低下的患病率达9.1%。老年男性血清睾酮水平受周围环境及饮食习惯等因素的影响，个体间差异较大，城市社区男性LOH患病率较农村地区显著增高，城市社区人群的平均血清睾酮水平较农村男性降低[6]。欧洲多项调查研究发现40岁以上男性LOH的患病率达2～15%[7-12]，且与肥胖、代谢综合征(metabolic syndrome,MS)及2型糖尿病等疾病并存。

二、LOH的发病机制

LOH具体发病机制尚未完全清晰，但核心机制是睾酮水平低下[13]。老年男性体内的睾酮水平低下包括睾酮分泌能力下降和生物学活性低下，导致LOH的产生。

（一）睾酮分泌能力下降

男性血清睾酮达最高水平的年龄在25～30岁左右，而后每年以1-1.4%的速率降低[13]。由于男性年龄增大导致睾丸间质细胞(Ledig cells,LCs)数量减低和功能下降，是睾酮分泌量不足的核心发病原因[14]。中老年男性下丘脑 -垂体-性腺轴 （hypothalamic pituitary gonadal axis,HPG）的功能伴随增龄出现一系列变化：（1）下丘脑分泌储存功能受损导致促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的分泌量减少、节律紊乱[15]。男性30岁以后逐渐出现LCs数量减少，80岁以上男性睾丸体积较年轻时降低15%[16]，睾丸质地变软，睾丸上皮细胞明显退化和结缔组织比例显著提高，细胞内滑面内质网和线粒体出现空泡化，导致睾丸纤维化和血流不足，造成LCs合成及分泌睾酮功能降低，睾酮水平伴随着增龄逐渐出现下降[17]。研究发现肥胖的LOH患者睾酮水平明显下降，可能是由于影响垂体分泌的黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平降低，直接损伤其睾丸功能[18]。睾丸LCs对LH的刺激反应性也同样出现下降，导致LH脉冲振幅减小，释放不规律，出现LH分泌功能障碍，睾酮分泌的昼夜节律减退甚至消失，从而导致血清睾酮水平下降[19]。（2）垂体前叶产生的LH与LCs表面LH受体 （luteinizing hormone receptor,LHR）相结合的反应性下降。LHR是一类糖蛋白激素受体，属于G蛋白耦联受体超家族。LHR与G蛋白耦联，激活cAMP/PKA信号通路，磷酸化某些下游甾体生成蛋白。男性伴随着增龄，HPG轴对LH的反馈抑制敏感性降低，对GnRH应答能力下降[19]。（3）睾酮的合成是一系列酶促反应过程，主要包括类固醇激素合成急性调节蛋白 （steroidogenic acute regulatory protein,StAR）、胆固醇侧链裂解酶 （P450 side-chain cleavage enzyme,P450scc）和羟基固醇脱氢酶（3β-hydroxyl steroid dehydrogenase,3β-HSD）。StAR主要参与类固醇合成的早期调节，是类固醇激素合成的真正限速步骤[20]。游离的胆固醇由StAR调节从线粒体外膜转运到内膜，经过一系列酶促反应后最终转化为睾酮[21]。P450scc是生物体内参与甾醇类激素、胆固醇、脂肪酸合成及降解的关键酶，对生殖器官生长发育和性腺激素的各种合成都具有重要作用。3β-HSD是依赖NAD(P)H/NAD(P)+的氧化还原酶，参与体内性激素的代谢，维持各种激素的相对平衡[22]。睾丸LCs在老化过程中，StAR、P450scc、3β-HSD等酶的活性与表达能力均明显下降，导致睾酮合成能力下降。（4）中老年男性血浆中的性激素结合球蛋白 (sex hormone-binding globulin,SHBG)水平伴随着年龄增加以每年约1.2%速率上升，睾酮水平逐渐下降,游离睾酮(free testosterone,FT)和生物活性睾酮 (bioavailable testosterone,Bio-T)则下降更加明显[23,24]。

（二）雄激素受体异常

雄激素受体(androgen receptor,AR)广泛的存在于人体众多组织及器官中，作为雄激素依赖的转录调节因子，AR只有与雄激素结合，激活相关基因后才能发挥出雄激素的生理效应[25]。AR与雄激素结合后核转位进入细胞核内，识别并结合靶基因上游的雄激素反应作用元件(androgen response element,ARE)，启动靶基因转录，从而产生生物学效应[25]。研究发现AR基因转录活性的细微调节由多聚谷氨酸可变长度所决定，并由其外显子1区氨基端转录调节区三核苷酸(copy number variation,CAG)重复序列编码，与AR转录活性和表达有关[26]。衰老可造成AR水平下调，敏感性降低。国内研究发现LOH患者与健康人群相比，AR基因CAG重复序列长度存在着多态性[26]。重复序列越长，AR转录活性则降低，雄激素的敏感性也越低，因此推测CAG的重复长度可能是LOH的遗传因素之一。国外研究亦证实[27,28]AR基因CAG重复序列与LOH临床症状严重程度及患病率有相关性，认为尤其相对于睾酮水平接近正常的LOH患者，检测其CAG序列多态性是有必要的。

（三）单核苷酸多态性与LOH遗传易感性

研究发现[29]单核苷酸多态性 （Single nucleotide polymorphism,SNP）与雄激素的变化有关。欧洲学者采取基因组关联方法检测发现[29]，位于17p13位点上的rs727428、rs179941及rs72829446三个遗传标记与雄激素的表达存在显著相关关系。我国学者研究发现[30]SNP位点rs5935505的雄激素基因型出现LOH发病风险更高，年龄、SHBG水平、吸烟及酒精的摄入使rs5935505雄激素基因型人群发生LOH风险增高。此项研究将为LOH疾病的治疗提供潜在靶点和新的诊疗思路。

（四）肠道内毒素与LOH的相关性

有学者提出肠道内毒素导致LOH的理论[31]，即内毒素直接抑制LCs类固醇生成，导致睾丸LCs生成的睾酮量减少。腹型肥胖和高脂饮食将会导致肠道细菌出现移位，通透性发生变化，以致细菌的内毒素穿过肠腔，出现代谢性内毒素血症，诱发全身各种炎症反应，直接或间接的抑制LCs合成。

三、LOH的诊断

目前对于LOH的诊断仍无统一标准，主要依据[32-34]包括与睾酮缺乏相一致的临床症状和血清生化检测睾酮水平低下，同时结合睾酮补充治疗(testosterone supplement therapy,TST)判断是否有效作为辅助诊断。最常用的症状问卷有：德国学者Heinenmann等[35]制订的老年男子症状AMS问卷 (aging male symptoms scale,AMS)，美国Morley等[36]推荐的老年男子雄激素缺乏(androgen deficiency in aging male,ADAM)调查表。AMS问卷及ADAM量表的敏感性较高，分别为83%和97%，而特异性却普遍较低，分别为39%和30%，被认为不适合单独作为判断是否存在LOH的标准[37]。因此，LOH临床识别及症状的评估依据原发症状及睾酮缺乏引发的症状及体征评判。3个原发症状为识别LOH的最强预测因子[38]：性欲减退和性功能障碍；情绪改变、易怒或抑郁；易疲劳和缺乏活力。睾酮缺乏引发的症状及体征包括[38]：肌肉力量减退、肌肉量减少，体脂增加、体重指数增高，注意力减退、记忆力差，骨质疏松、骨密度低下，睡眠紊乱、失眠增多、睾丸体积减小及质地变软等，须排除其他疾病如：糖尿病、贫血、甲状腺功能亢进或减低等。

单纯依据临床症状对LOH难以作出准确诊断，因为大部分患者的症状不具有特异性。老龄化伴随的相关疾病同样可出现类似于睾酮缺乏的临床症状，肥胖和慢性病将会明显抑制体内睾酮的产生。研究发现[39,40]男性体重指数（body mass index,BMI）超标或严重腹型肥胖会明显降低血清睾酮，BMI超过30 kg/m2的睾酮水平较正常人平均下降5 nmol/L。因此，实验室进行血清睾酮检测对准确诊断LOH是密不可分的。当存在相应临床症状则提示患者存在睾酮缺乏的可能，进一步实验室检测明确睾酮水平低下，方可诊断为LOH[41]。

由于正常人的睾酮分泌具有时间节律性，尤其是年轻男性的节律性更趋明显，老年男性则变得相对迟钝甚至消失。研究证实[42,43]年轻男性的血清睾酮分泌最高峰在上午3:00-11:00，而游离睾酮及生物活性睾酮的峰值出现在上午8:00-10:00。睾酮水平在同一个体内亦存在着变异性，每天的检测值都具有波动性，并且在进食后及接受混合餐饮食均可使睾酮水平出现下降[44,45]。因此，诊断LOH时建议应将血清睾酮的检测时间安排在上午7:00-11:00，并且进行非同日两次空腹采集静脉血[46]。血清SHBG水平受年龄增长、脂代谢紊乱、腹型肥胖及肝功能异常等因素影响[34]，总睾酮与增龄及LOH临床症状相关关系不明显，而游离睾酮水平与增龄呈负相关，较总睾酮变化更敏感。因此，总睾酮对于诊断LOH存在一定的局限性，仅以总睾酮诊断LOH容易造成漏诊[13,47]。游离睾酮是真正能反映人体内具有生物学意义的睾酮[33,46]，与LOH症状关系更紧密，尤其对于SHBG过高或过低及过度肥胖男性，游离睾酮更精确筛查LOH[47,48]。目前检测游离睾酮的金标准是平衡透析法，但由于这种检测方法较复杂且成本高，临床难以全面推广。常用根据已知总睾酮、SHBG和血清白蛋白浓度计算游离睾酮[1]，计算公式见网址:http://www.issam.ch/freetesto.htm。

LOH的主要病理生理改变是生物活性睾酮水平的下降，进而导致性功能障碍、性欲低下、体能减退、肥胖、抑郁等临床症状[38]，TST治疗则是通过补充外源性睾酮恢复机体的正常生理浓度睾酮，改善睾酮缺乏引起的相关症状[49]。国际上关于LOH的指南中提出[34,38]：睾酮水平低于8nmol/L则进行TST治疗将使患者获益；睾酮水平在8-12 nmol/L，则建议再次检测总睾酮及SHBG，计算或者直接测定游离睾酮；如果游离睾酮＜225 pmol/L，则进行TST治疗。但当LOH诊断存在可疑或临床症状与睾酮缺乏的相关性难以确定时，试验性睾酮治疗（testing testosterone therapy,TTT）则是一种恰当的选择[50]。如果临床症状得到明显改善，则达到明确诊断和改善患者生活质量的双重目的。TST治疗存在多器官或系统效应，LOH临床症状也具有多样性，TTT的时间也各不相同。Saad等[51]研究发现，性欲在3～6周改善，生活质量表现在3～4周内改善，性交满意度在6周后改善，IIEF量表的勃起功能评分在3月后改善，最大疗效需要3～6月；肌力和肌肉容量在12～20周起效，脂质代谢在3月改善；1周后空腹血糖及胰岛素水平降低，血糖控制在3～12月时最明显；红细胞生成作用在3月时出现，9～12月达到峰值。国际上对于LOH指南中提出[34,38]：性欲及性功能在3～6月改善，如果没有改善则应停止TTT治疗，寻求其他原因，如：继发性性腺减退症包括高泌乳素血症、血色素沉着病、滥用大麻或阿片类药物等。因此，对于TTT治疗时间需要采用3个月的治疗，可以满足判断药物疗效及改善临床症状的基本需求。

四、LOH的治疗与监测

（一）非药物治疗

LOH与代谢综合征、腹型肥胖及2型糖尿病等多种疾病共患共存[37]。BMI与血清睾酮水平呈负相关，可通过改变不良生活方式和健康饮食结构，少食油腻及高脂食物，减轻体重，改变BMI至正常范围，增加肌肉含量和肌力，能够改善肥胖患者的血清睾酮水平和性功能[52]。保持适度规律的体育运动，额外的医疗干预如：负重运动，积极治疗相关伴随疾病及合并症，能有效减少糖尿病、骨质疏松及心血管疾病的风险，减轻或消除LOH各种临床症状和改善骨密度[52-54]。避免滥用各种激素类药物[55,56]如：阿片类、抗雄激素药物及糖皮质激素等。

（二）外源性睾酮补充治疗

外源性补充睾酮目的是维持血浆睾酮正常生理浓度，减少睾酮缺乏诱发的性功能障碍等一系列临床症状[32,57]。常用雄激素制剂包括有口服、肌注、经皮和皮下埋植等多种方式。目前常用的口服制剂为十一酸睾酮[58]，由于其具有较长的脂肪酸，可通过淋巴液脂类传输到达体循环，有效避免肝毒性和肝脏的首过代谢。因口服睾酮制剂的吸收与食物脂肪含量高度相关，以致出现个体内及个体之间药物代谢动力学的差异较大[47,58]，因此建议患者在餐中伴食物一起服用。推荐剂量为每次80 mg，每天两次，可以满足LOH患者的生理需要量。由于口服睾酮制剂携带及给药较为方便，尤其适用老年LOH患者的睾酮补充治疗[59]。常用肌注睾酮制剂为十一酸睾酮注射液，注射间隔时间为每4周注射一次，对于肌肉含量及骨量减少的老年患者更加有效[60]。但是，由于长效肌注睾酮制剂不能模拟睾酮分泌的昼夜节律性，对下丘脑-垂体存在长期明显的负反馈抑制，导致睾丸萎缩和抑制精子生成的不良反应[61]。经皮睾酮制剂由于模拟人体睾酮分泌的生理节律变化，是药物代谢动力学最为理想的睾酮补充治疗剂型，被推荐为LOH患者治疗的首选[62]。经皮睾酮制剂有两种规格，睾酮凝胶及睾酮贴片。由于睾酮凝胶通过涂抹皮肤而吸收，使用方便，停药后又不会造成不良反应，是美国最流行的睾酮补充治疗制剂[63]。睾酮贴片可分为阴囊非透皮贴片和透皮贴片两种类型。皮下埋植睾酮制剂[59]通过埋植于皮下（常为腹部或臀部皮下），能够缓慢且持久释放出稳定剂量的睾酮，但由于3～6月需要重复手术植入一次，因此难以被患者接受。

（三）内源性睾酮补充的促性腺激素治疗

外源性睾酮补充治疗通过负反馈抑制下丘脑-垂体-睾丸轴，减低了内源性的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）及LH的生成，降低了人体内源性睾酮水平，抑制精子生成，导致生育能力受损，造成少精甚至无精[64,65]。因此，对于有生育需求的LOH男性，不宜使用外源性睾酮治疗，多种替代治疗药物如：人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotrophin,HCG)、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）等[66,67]均可促进精子生成并且能提高血清内源性睾酮。不良反应[66]为罕见的皮疹，大剂量的HCG治疗可出现患者水肿、体液潴留、乳房女性化及性早熟等。

（四）中医中药治疗

传统的中医中药可用于部分LOH患者的治疗，并取得了一定的疗效，主要适用于LOH轻症患者[68]。国外研究发现[69]中药玛卡提取物能显著增加动物LCs的细胞质面积，刺激LCs的增长，提高血清睾酮水平。大蒜素[70]能有效提高2型糖尿病大鼠的细胞抗氧化酶活性，改善机体清除氧自由基能力，增加双侧睾丸的重量和睾酮分泌指数（testosterone secretion index,TSI），对睾丸组织有保护作用，能提高血清睾酮水平。中药石斛叶提取物[71]能显著提高老年LOH模型大鼠HPG神经激素含量，降低SHBG水平，增高了血清睾酮含量，部分缓解LOH症状。

（五）其他治疗方式

近年来出现干细胞移植和LCs移植疗法是研究的热点。多种干细胞[72]均可被诱导分化成为具有分泌雄激素功能的间质样细胞，其细胞功能受到下丘脑、垂体的调控，能够精确分泌达到维持生理功能的激素需要量。目前，干细胞诱导分化技术的尝试取得初步成功，但获得具有分泌雄激素的间质样细胞在功能上与LCs细胞尚存在着较大差距。虽然技术上尚不够成熟，却被认为是未来较有前途的治疗方向。

（六）治疗中的监测

睾酮补充治疗可以减轻或消除LOH的临床症状和体征，但对心血管、前列腺及血液系统可能带来潜在危害[38,41]。通过规律的密切监测随访，动态观察血清睾酮水平及病情变化，最大程度避免睾酮补充治疗带来的副作用。在接受睾酮补充治疗前都须接受直肠指检评估前列腺状况及检测PSA水平，开始治疗后的3、6、12个月分别进行随访，而后每年一次随访。对于无心血管疾病的患者，在睾酮补充治疗前后均不需要随访。进行睾酮补充治疗开始时检测血清红细胞压积，治疗开始后3、6、12个月复查一次，而后每年随访一次。一旦红细胞压积超过54%，应立即停止治疗，直到回归到正常范围再考虑减量继续睾酮补充[39]。口服十一酸睾酮对肝功能存在潜在影响，因此需要对肝功能进行随访检测。

五、结语

中老年男性LOH的发病机制、临床诊断和治疗等方面仍存在较多的疑问和挑战。LOH是一种由于增龄并伴随相关等多种因素共同作用、相互影响的疾病。治疗上需重视健康的生活方式和饮食结构，坚持体育锻炼，药物治疗主要以睾酮补充为主，治疗过程中应定期评估患者的临床症状改善情况及潜在危害，以便对治疗结果进行精确把握。近年来涌现出多种新的治疗方法，将为该疾病的诊治提供新的诊治思路。