肥胖与缺血性卒中相关性研究进展

秦涛 综述 刘安祥，张骏 审校

遵义医科大学附属医院神经内科，贵州 遵义 563000

脑卒中是各种原因引起的脑血液循环障碍性疾病，又称“脑血管意外”，是神经系统疾病中的最常见的疾病。脑卒中因发病机制不同分为缺血性卒中(ischemic stroke，IS)和出血性卒中，其中IS是世界的死亡和致残主要原因之一[1]。目前全球IS患者众多且发病率没有下降趋势，相关数据显示在我国69.6%～70.8%的脑卒中患者为IS[2]。肥胖是IS的重要危险因素，也是IS的可控危险因素之一，有研究显示在过去的50年中全球肥胖人数不断上升，达到了流行的水平[3]。因此，肥胖作为IS可控制的危险因素，了解肥胖与IS之间的相关性病理机制对降低IS的发病率和死亡率有着重要意义。

1 肥胖的定义与流行趋势

身体质量指数(body mass index，BMI)定义为体质量(kg)除以身高(m)的平方，是国际上常用来衡量人体的肥胖程度的标准之一。据世界卫生组织公布的指南，可将人体胖瘦程度分为体质量过轻(BMI＜18.5 kg/m2)、正常体质量(BMI18.5～25.0 kg/m2)、超重(BMI25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。研究数据显示BMI每增加一个单位IS的风险就增加5%左右[4]。BMI被广泛使用，但它无法区分脂肪量、肌肉组织量和器官组织量等，也无法分辨不同的身体组成模式和区域脂肪分布[5]，而腰围测量相较于BMI更被常用于衡量全身和腹部脂肪积累，并且能更准确的衡量内脏脂肪组织量[6]，通常将男性腰围≥102 cm，女性腰围≥88 cm，男性腰臀比≥0.9，女性腰臀比≥0.85定义为腹性肥胖[7]。然而任何一种衡量肥胖的方法都各有利弊，因此在实际工作中通过相互参考，能更准确的对肥胖患者进行全面的评估。

全球肥胖发生率在迅速上升，若按目前的趋势发展至2025年，全球将约有18%男性达到肥胖标准，女性肥胖率则更高，将超过21%[8]。有研究显示目前IS患病率和肥胖发生率越来越年轻化[9-10]，肥胖的年轻化可能是导致IS发病的一个主要因素。研究发现，7～13岁儿童BMI的增加与早期(＜55岁)IS风险有关，但与晚期(＞55岁)IS无关[11]。因此，对于肥胖的年轻化与其迅速发展趋势，需引起更多重视，在肥胖早期予以健康的宣教，降低肥胖的发生率，进而降低青年IS的发生。

2 肥胖与IS发生机制的相关性

肥胖本质是因过多能量的摄入破坏了能量平衡而导致的脂肪过度积累的状态，其可显著增加动脉粥样硬化的风险，是IS发生的重要危险因素[12]。脂肪组织储存能量，并作为一个活跃的内分泌器官可分泌大量的脂肪因子[13]，其中瘦素、脂联素等是常见的脂肪因子，研究显示这些因子可能参与了IS潜在的生物学机制[14]。脂肪因子与肥胖和血管疾病之间的发生发展具有密切的联系[15]，但其具体发挥的作用目前仍待进一步研究。

2.1 瘦素 瘦素是脂肪细胞Ob基因的一个小蛋白产物，在调节食物摄入和能量消耗中起作用[16]。瘦素对动脉粥样硬化发生具有促进作用。它的促动脉粥样硬化作用包括诱导内皮功能障碍、触发炎症反应、氧化应激、增强血小板聚集、迁移、肥大和血管平滑肌细胞增殖[16]。例如在IS早期炎症反应中，瘦素可以刺激CD4+和CD8+T亚群，进而增加白细胞介素-2(IL-2)和干扰素-γ(INF-γ)合成，从而增加辅助性T细胞1(Th1)和抑制辅助性T细胞2(Th2)的生产，最终促进了IS的发展[17-18]。C-反应蛋白是缺血早期产生炎性蛋白，瘦素可通过刺激血管内皮细胞来促进其合成，从而起到促动脉粥样硬化作用[19]。此外，国外的一项随访研究结果也表明瘦素水平升高与IS的发生相关[20]。综上，瘦素在IS的发病机制中具有重要的作用，其水平的升高促进动脉粥样硬化的发生，进而导致IS的发生，但是目前对其中的详细作用机制尚不是很清楚，不过相信在未来随着对瘦素作用的深入研究将会对IS的诊治及预防提供新的思路。

2.2 脂联素 脂联素具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成的作用[21]。脂联素和BMI及瘦素呈负性相关，即体质量较轻的人群较肥胖人群能分泌更多脂联素[22-23]。研究发现脂联素对动脉粥样硬化及IS具有预防作用，其机制可能是通过降低氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)的结合和摄取，抑制单核细胞对内皮细胞的黏附，从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化[24]。脂联素还可抑制血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞内黏附分子-1(ICAM-1)的产生，从而抑制动脉粥样硬化的形成[25]。此外，也有研究显示脂联素的水平升高可保护内皮细胞免受高胆固醇血症引起的血管损伤[26-27]，并抑制低密度脂蛋白进入泡沫细胞被吸收[28]，进而抑制动脉粥样硬化的发生，最终阻止IS的发生。因此，脂联素水平与IS发生呈负相关，未来随着研究的深入其可能成为IS治疗的新方向。

2.3 内脂素 内脂素又称烟酰胺磷脂酰转移酶，是近年来发现的一种脂肪因子，由脂肪组织分泌，是一种参与细胞代谢信号通路的代谢酶[29]。研究显示血浆中内脂素水平升高与IS发生有关[30]。内脂素能增加炎症和黏附分子白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、ICAM-1和VCAM-1的表达，对血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖有促进作用，促进动脉粥样硬化的发生发展[31]。此外，内脂素也被认为是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的独立预测因子，血浆内脂素水平与急性IS呈正相关[32]。既往研究普遍认为内脂素是一种促炎症因子，因此采用抑制内脂素作为治疗或预防动脉粥样硬化[33]。但内脂素对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸具有酶活性，可改善线粒体功能障碍，具有神经保护作用[34]。综上，内脂素与IS之间的相关机制有待进一步研究去证实，其有望为防治IS开拓出新的思路及方法。

2.4 抵抗素 抵抗素是一种由脂肪细胞特异分泌的含有114个氨基酸的肽类激素，属于富含半胱氨酸的蛋白质家族[35]，人体中的抵抗素主要由聚合细胞和单核细胞产生，脂肪细胞和肝细胞产生的抵抗素较少[36-37]。相关研究发现血浆抵抗素水平升高与AIS正相关[38]，其机制可能是在IS发生后抵抗素通过核因子-κB途径上调外周血单个核细胞中IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平[39]。此外，抵抗素也能通过上调黏附分子如VCAM-1、内皮素-1和ICAM-1来诱导内皮细胞的活化[40]。而上述细胞炎症因子、细胞黏附分子和细胞增殖的水平上调可导致内皮功能障碍，进而促进动脉粥样硬化的发生，最终导致IS的发生[41]。综上，血浆抵抗素水平与IS正相关，未来随着研究深入，是否可以通过下调抵抗素的水平来预防动脉粥样硬化的发生，从而降低IS的发生。

3 结语

综上，肥胖和IS的发生发展及预后密切相关，由脂肪细胞分泌的瘦素、脂联素、内脂素、抵抗素等脂肪因子参与了IS发生发展过程，其中瘦素、内脂素、抵抗素与IS呈正相关，脂联素则与IS呈负相关。但上述脂肪因子与IS发生发展之间具体详细机制还需要进一步去研究，相信未来随着研究的不断的深入，从肥胖入手可能成为IS治疗和预防的新思路。