癌症病人症状群干预策略的研究进展

王语嫣，吴 静，李楠楠，周 洁*

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海交通大学医学院）

癌症病人在治疗和康复过程中往往经历一系列共存的疾病和治疗相关症状，Dodd 等[1]将该现象解释为“症状群”（symptom cluster），即3 个或3 个以上相互关联且同时发生的症状。随着研究的不断深入和完善，症状管理领域的研究经历了从单一症状到症状群的范式转变，由横断面研究转向纵向轨迹捕获的演变。现虽然存在对症状群组成和群内症状关系的争议[2⁃3]，但对其是由若干个相互关联的症状组成及其不良影响已达成共识。相较于单一症状，症状群中的症状存在的协同作用，加重癌症病人的症状负担，若不加以控制则会加速病人功能状态及生活质量的恶化[4⁃5]。而“症状群”概念不应当只停留在理论层面，将其运用到实际的症状评估和干预策略中，将有利于简化干预过程，提高资源利用率，达到事半功倍的效果。目前，国内外大量学者开展癌症症状群的调查研究，仅有限的证据表明对症状群的干预疗效，因此本研究以癌症症状群视角下的症状管理为切入点，从症状群干预的研究意义、发生机制及干预策略等方面进行综述，以供我国症状群干预的实践研究参考。

1 症状群干预相关概念及其发生机制

1.1 相关概念 症状是一种主观体验，它反映疾病过程中个体在生物⁃心理⁃社会功能、感觉或认知方面的改变。症状群概念的提出是症状管理研究领域的一项革新，为症状的识别提供了更有效的评估手段和管理策略，有助于实现提高肿瘤病人生活质量和延长其生存期的护理目标。随着纵向研究的深入，症状群的定义也随之演变，最新的专家共识推荐将“症状体验”“群内症状的时间特性”“群内症状相关的表型和分子机制”纳为其概念特征[6]，提示随着癌症治疗方向由组织器官驱动到分子靶向层面的转变，癌症症状群的研究应放眼于症状群的纵向演变，探究症状群的机制与人群特异性表达，为实践症状群干预的可行性和持续性提供基础。目前，尚无对“症状群干预”的明确界定，根据现有的研究可暂且将其归纳为针对特定症状群或前瞻性地针对某些症状以缓解群内其他症状作用的干预策略[7]。

1.2 发生机制 症状群的发生机制对症状群干预策略存在指导性意义，是干预发展、创新的理论基石。随着研究的深入，癌症相关症状的神经内分泌免疫机制假说逐步受到护理领域的关注，通过分析多症状共有的相关免疫学指标进而推测症状间的潜在机制。研究表明，当机体受到刺激后会激活免疫细胞并释放促炎性反应细胞因子，该细胞因子的升高在免疫和炎症反应中具有两面性，一方面是机体启动自我保护的警告，另一方面则通过下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴的介导作用引发一系列机体病感行为[8]。Wang 等[9⁃10]在接受放疗的肺癌病人中发现了白介素⁃6 与治疗相关症状群（睡眠障碍、疲乏、疼痛、抑郁等）呈正相关，提示肺癌病人治疗相关症状群的成分；在乳腺癌病人中，疲乏、疼痛、睡眠障碍和抑郁症状也被证实与炎性细胞因子呈相关性[5]。此外，有学者探究症状群与免疫反应间的相关性，并证实肝胆癌病人的疼痛、疲乏和抑郁症状的高水平与治疗后3 个月、6 个月嗜酸性粒细胞计数的增加有关[11]。目前对症状群发生的炎症/免疫、交感神经系统、下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴[12]等几方面机制皆有探讨，但仍未得出明确的症状群的发病机制，未来可通过数理模型或建立症状群动物模型进一步揭示症状群的生理和行为机制，这些机制能有效地解释和预测症状的发生和改变，成为潜在的治疗靶点，使干预方针有的放矢、有据可依。

2 症状群干预的理论依据

症状体验模型（symptom experience model,SEM）是首个纳入“症状群”概念的理论模型，由Armstrong等[13]于2003年提出。该模型清晰地定义了症状体验，即在症状发生和表达时对其频率、强度、困扰度、情景和存在意义的感知，还会因多种症状的交互作用呈现倍增效果。根据症状体验模型，在人口统计学、疾病和个人特征因素的作用下产生症状体验，症状感知的个性化取决于个体的症状特征、症状交互作用和症状对个体意义的差异，继而症状得到表达，反映于病人对疾病的适应、生活质量、情绪、功能状态、疾病进展和生存率等结局指标。然而该模型较为简明，某些变量的界定尚存争议，如情绪在模型中为结局变量，未引入症状的时间维度和干预措施，影响因素和结局指标也不够全面。

2010年Brant 等[14]综合分析了症状管理理论、不适症状理论、症状体验模型和症状的时间体验模型4 个理论框架的特征变量，认为缺乏症状评估的时间特异性，故采用多变量统计结构引入时间单位形成症状管理的动态模型。该理论模型包括影响因素、症状体验、症状变化轨迹、干预策略和结果5 个维度，强调症状群构建、症状随时间的演变及症状干预是模型的关键要素。改善病人结局的必要条件即是通过症状干预，目前关于症状的干预性研究大多只针对单一症状，症状管理研究缺乏整体观念，只有透过症状的表象看到其潜在交互的复杂本质，并探索随着疾病和治疗进展的症状演变过程以及对病人预后的影响，在干预策略中考虑症状群交互、演变等特性，才会更高效地管理病人的症状困扰，简化症状干预过程以提高资源利用率，为医务人员探索最优化的护理实践提供新方向。

3 症状群干预的实践研究现状

有学者提出，当多种症状同时存在时，“交叉”干预的策略较针对性的症状干预能更大程度缓解病人的症状负担，存在更高的效率优势[15]。

3.1 药物干预方法 药物干预是针对明确的病理学机制提供的具有强针对作用的物质，由于缺乏明确的症状发生机制，癌症病人症状群的药理学研究较少。Yennurajalingam 等[16]识别出晚期癌症病人的3 个症状群：疲乏⁃厌食⁃恶病质⁃抑郁、睡眠不安⁃焦虑⁃嗜睡、疼痛⁃呼吸困难，基于促炎性细胞因子与癌症相关疼痛、疲劳、厌食症和抑郁的相关性，利用类固醇的抗炎作用实施干预的结果显示，地塞米松对疲乏⁃厌食⁃恶病质⁃抑郁症状群有缓解作用。Kerr 等[17]对30例临终的癌症病人开展随机对照双盲试验，试验组口服哌甲酯，每次5 mg，每天2 次，对照组服用安慰剂，结果显示，与安慰剂相比哌甲酯能减轻疲劳和抑郁症状。值得注意的是，在选择症状干预方法时应考虑到症状群内的所有症状，以及是否会产生新的症状或对其他症状是否有影响。如晚期癌症病人通常会出现焦虑、睡眠障碍、抑郁、疲乏等一系列症状，并呈现集群形式，若此时只关注疲劳和抑郁的相关性，使用哌甲酯进行干预，则会因为药物的中枢神经兴奋的作用致使失眠症状恶化。故在选择干预方法时应考虑到症状的集群现象，以免适得其反。

3.2 非药物干预方法 随着症状管理理论的不断完善和生物⁃心理⁃社会医学模式的转变，传统的药物症状管理逐渐被多学科联合管理所替代，非药物疗法因其疗效和经济优势而被广泛接受。

3.2.1 心理教育（psychoeducation intervention,PEI）干预 心理教育本属于精神疾病的标准治疗方案，已被引入癌症病人症状管理范畴，旨在为病人实践自我管理提供知识技能储备和心理建设。该治疗方法在改善癌症病人症状群方面效果可观[18]，可归纳为心理咨询/治疗、信息支持、行为疗法、社会支持及其他5 种方法。

随着医疗需求的持续增加及现代通信设备的飞速发展，信息支持的方式也呈现出多样化的发展趋势。Barsevick 等[19]利用电话教育指导153例存在疲乏和睡眠困扰的化疗病人体能节约和睡眠管理策略，然而结果未显示症状改变有差异。高级症状管理系统（ad⁃vanced symptom management system,ASyMS）[20]是 一款针对化疗期相关症状（恶心、呕吐、黏膜炎、手足综合征、腹泻和疲劳）开发的智能手机应用程序，可对院内外化疗病人进行自动化的症状监测，症状严重者将被提供自我管理措施，目前该程序已被应用于多项癌种，具有较高的适用性。国内冯芳茗等[21]以症状管理理论为框架，针对化疗相关消化道症状群，对46例癌症病人借由个体授课、团体讲座及电话随访支持实现“知识⁃技能⁃支持”症状管理方案，病例对照结果显示病人消化道症状体验、功能状态及生活质量均有改善。

行为治疗和认知疗法原是两个独立的以改变不良行为和情绪为目的心理疗法，之后在Bandura 的社会认知理论驱动下，行为和认知趋于整合，Clark 和Barlow在其研究中首创地将认知技术和呼吸训练、放松等行为治疗组合[22]，20 世纪70年代认知行为疗法（cognitive⁃behavioral therapies,CBT）正式形成。该方法内容、形式多样，常被应用于症状管理的技术有松弛疗法、渐进式肌肉放松训练（progressive muscle relaxation,PMR）、引导想象、正念减压 法（mindfulness⁃based stress reduction,MBSR）等。多项研究证明了认知行为疗法能为病人进行认知重构，调节身心适应能力，从而帮助其更好地进行自我管理。渐进式肌肉放松训练是一种渐进有序的通过对肌肉群紧张和放松的训练使病人感知二者间的差异，进而加强情绪控制，提高身心调节能力。Chan 等[23]对140例存在呼吸困难⁃疲乏⁃焦虑的接受姑息性放疗肺癌病人进行6 周认知行为干预；干预策略包括：提供疾病知识进行认知重构，组织症状体验及预期讨论以缓解压力，开展自我管理策略和渐进式肌肉放松训练训练。结果表明干预后病人呼吸困难⁃疲乏⁃焦虑症状群严重程度显著改善，次要结局指标功能状态也有所缓解。还有学者将引导想象和渐进式肌肉放松训练结合对化疗病人实施干预结果表明，干预组疲乏、疼痛症状严重水平更低，且消化道症状的发生率显著减少[24]。正念减压法是以正念为核心通过冥想等方式进行压力管理，强调个体对当下状态的感知与接受[25]，提高个体的适应性。有研究探索正念减压法对减轻乳腺癌病人症状群的效果，通过6 周的教育和每日15～45 min 的家庭作业式冥想训练干预，结果显示于基线时出现的疼痛、心理、疲乏和认知4 个症状群在干预结束时心理症状群和疲劳症状群改善，且疗效持续至12 周[26]。然而，有学者认为相较于持续的效应，认知行为疗法的间歇性的短期效果更显著[27]，这可能与干预方式的特点有关，如应用注意力分散法对疼痛控制，因此可增加对不同认知行为疗法的长期及随访疗效的深入研究。此外，在诸多认知行为对症状的干预研究中结局评价并未将干预前后病人的认知变化及反馈纳入。

3.2.2 体力活动（physical activity,PA）干预疗法 体力活动是通过骨骼肌收缩促进能量代谢以带动机体的活动耐力与体力恢复，具有较强的主观性和方向性。该方法涵盖范围广泛，包括各种形式的有氧运动、抗阻力训练以及生活中诸如步行、上下楼梯、打扫、舞蹈锻炼等日常活动[28]。越来越多的证据支持体力活动能增强身体素质，缓解疾病和治疗带来的多种不适症状，对改善病人的生活质量存在一定积极的意义。Nakano等[29]通过一项Meta 分析探究有氧和抗阻力运动干预对癌症幸存者生理症状的影响，结果发现运动组的疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠显著低于对照组，不同运动方式对各症状则无影响。张雅琳等[30]对144例乳腺癌化疗病人进行6 周有氧运动结合松弛疗法干预，被随机分到有氧运动组的病人接受了中等强度的运动（运动时心率达最大心率的55%～65%），干预前病人存在心理症状群、消化道症状群、激素相关性症状群、自我形象紊乱症状群，干预后有氧运动组病人癌因性疲乏、食欲减退、睡眠障碍显著下降。此外，步行和瑜伽作为热门的活动方式也在多项研究中被证实对肺癌病人的积极作用，步行能改善病人主观、客观睡眠质量[31]，瑜伽亦可缓解癌症相关的疲劳感和改善睡眠质量，但不能明显改善病人的焦虑、抑郁感[32⁃33]。然而癌症病人的体力活动受到年龄、疾病因素、运动习惯等多方面因素的影响，绝大多数的病人活动量无法达到指南中推荐的每周150 min 的中等强度锻炼。除了应加强病人活动的个人意识外，建议进一步探究各癌症群体的体力活动水平特征，并针对不同的症状特点选择高特异性的运动形式；亦可引入体力活动的监测设备分析运动干预效应关系曲线，为进一步完善活动方案提供参考。

3.2.3 传统中医疗法 传统中医疗法是在中医理论的指导下应用于疾病治疗过程中的手段和方法。中医治疗手段源远流长，早在《内经》时期就已构建了完整、系统的论治体系，且涉及行为、社会心理、环境等方面，后世将其整理归纳为10 种治法：饮用法、针刺法、灸法、热熨法、熏洗法、吐纳法、按摩法、导引法、意志法和食疗法[34]。传统中医疗法在管理恶性肿瘤病人的消化道反应、疼痛等单一症状方面疗效已被证实[35]，在症状群干预方面，Yeh 等[36]针对乳腺癌病人疼痛⁃疲乏⁃睡眠障碍症状群，对31例病人随机分为耳穴组和安慰剂组进行为期4 周的耳穴按压干预，取耳穴神门、交感、皮质下、枕骨等以及病人特异的疼痛点，每日3 次，每次3 min，5 d 为1 疗程。结果显示，耳穴组中病人的疼痛、疲乏、睡眠障碍率显著下降分别为71%、44%、31%，且对症状困扰也有积极作用。Miladinia 等[37]对30例急性白血病病人实施背部按摩干预，结果显示按摩技术能显著改善白血病病人疼痛、疲劳和睡眠障碍的症状集群。在国内，焦杰等[38]观察穴位按摩对100例晚期癌症病人症状群的影响结果显示，观察组的症状群1（疼痛⁃乏力⁃气短⁃嗜睡）和症状群2（恶心⁃胃口差⁃口干⁃呕吐）显著改善，证明穴位按摩能够缓解晚期癌症病人的部分症状。黎治平等[39]对60例大肠癌化疗病人行热敏灸治疗也提示有积极的疗效。传统中医疗法因其简便、灵活、经济、有效的优势在癌症防治领域受到广泛应用，然而目前大部分研究局限于独立的临床实践，缺乏大型随机对照试验、深入的机制探究、标准化流程的制定及治疗安全性的探讨。此外，中医治疗过程中的安慰剂效应（如治疗相关因素、治疗师的影响、受试者的期望等）尚存在争议，在未来研究中可增加客观的评价方法或指标作为有效性的验证。

3.2.4 其他 其他干预法包括多模式组合干预和针对发生机制的干预。症状群的管理依旧是今后研究方向和热点，而基于症状群机制相关的研究仍存在较大的空白，它也是症状群干预研究的基础。多种模式相结合的干预组合多样，可由多种单一的干预方法整合而成。Yorke 等[40]针对107例肺癌病人的呼吸困难⁃咳嗽⁃疲乏症状群开展了一项12 周多模式干预的可行性试验，具体干预方案包括信息支持、穴位按摩、呼吸训练和咳嗽缓解的行为干预，结果显示了该方案的可行性和可接受性，对肺癌病人的呼吸相关症状群能有效缓解。Jarden 等[41]将结合了运动锻炼、放松训练及心理教育技术的干预法应用于42例造血干细胞移植病人中，干预前病人存在口腔黏膜、认知、消化道、情感和功能5 个症状群，通过6 周干预及3 个月、6 个月的随访发现，除情感症状群外其他症状群的严重程度均显著减轻。以症状群为目标对象的干预旨在利用症状间的协同交互作用探寻病人症状负担最小化、生活质量最优的干预模式。而针对研究发现的单一模式干预下的病人症状负担显著低于3 种模式联合干预的现象[42]，除了应当考虑病人自身的疾病因素外，还可考虑开展多组分析因设计或多阶段优化策略来优化干预组合。

4 症状群干预研究的难点及展望

癌症症状群干预性研究将症状群的研究成果转化为实际的干预手段，能切实地解决病人多重的症状困扰，改进和优化干预策略，将会是症状管理领域必然的研究趋势。目前的研究中尚存在许多不足。首先，“症状群干预”界定不明确。其次，干预模式选择存在差异，根据是否对症状群结构进行预先设定可分为预设式干预和探索式干预两种模式。预设式干预是通过文献回顾或研究者的临床经验，事先确定几种常见症状组成一个症状群，通过相关性检验来验证症状间的内在联系，并对其进行干预和评价。该方法症状针对性明确，大多能获得正性的结果，但其在症状选择方面存在主观性。探究式干预法是将症状群作为分析计划中的一部分，在基线时采集各种症状并进行聚类分析，然后评价干预对于症状群的影响。该方法的优点是对于病人症状的识别更全面，但往往会出现多个症状群，而被识别的症状群不一定是病人最常见或最迫切需要被解决的症状，其临床意义有待解释，故干预过程缺乏针对性，由此不能获取最佳疗效。因此，这两种方式有待进一步研究。最后症状群干预疗效的评价指标也未达成共识。

在未来的临床工作中，护理人员应当熟悉特定治疗人群中的症状群，当症状发生时进一步评估共同发生的症状及相关的症状。针对症状群的干预，应在深化症状群的机制研究和症状群演变形态的基础上，开启新思路，探寻各种症状干预措施的合理利用，从而达成病人“症状负担最小化、生活质量最优化”的护理目标。