动态对比增强磁共振评估急性脑梗死血脑屏障的研究进展

施妙妙综述，季秋虹审校

血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)是人体一道天然的屏障系统，对物质进出大脑有严格的选择性，从而维持脑组织和神经系统的稳定性[1]。人们越来越认识到BBB在脑卒中、痴呆、多发性硬化和肿瘤等疾病中的重要作用。有研究表明，BBB破坏是急性脑梗死患者出现出血转化和恶性水肿的独立预测因素[2]。动态对比增强(dynamic contrast-enhanced，DCE)MRI是研究BBB破坏的方法之一。DCE MRI已经成功的应用于脑肿瘤、多发性硬化和血管性认知功能障碍等多种疾病。通过药代动力学模型拟合对比剂浓度曲线，量化BBB的渗透性，这种对BBB渗透性的定量评估对临床应用具有非常重要的作用[3]。本综述主要阐述DCE MRI在急性脑梗死后BBB渗透性方面的研究，以期为未来利用DCE MRI进行BBB渗透性的评估提供检测方法。

1 急性脑梗死后BBB的变化

BBB由排列在脑毛细血管上的内皮细胞组成，这些内皮细胞紧密连接，形成封闭的空间，为大脑微脉管系统所特有[4]。BBB由基底膜、毛细血管内皮细胞、紧密连接、周细胞和星形胶质细胞组成[5]，形成一个相互作用的细胞复合体“神经血管单位(neurovascular unit，NVU)”，限制潜在有害分子的扩散[4]。感染、肿瘤或卒中可破坏BBB的完整性，从而使大分子物质进入脑组织，对比剂同样如此[6]。BBB的破坏是一个复杂的过程，包括炎症反应、氧化应激物的生成、基质金属蛋白酶-9的激活等[7]。急性脑梗死后BBB的改变可能会导致水肿和出血转化等病理过程，而这些病理过程可致脑损伤恶化，从而导致恶性临床结局[7]。

2 评估BBB渗透性的方法

BBB受损时脑脊液蛋白质含量增加，因此脑脊液与血浆白蛋白的比值是一种常用的评估BBB完整性的指标，但它具有高度侵袭性，易受脑脊液流量的影响，不能可靠地反映BBB的渗透性[8]。随着影像学技术的发展，CT、PET和MRI成为研究人体BBB渗透性的无创方法。CT需要碘造影剂和使用相当高剂量的X射线，而PET需要制造半衰期较短的同位素，这使得MRI成为这些研究中最有用的方法[9]。增强MRI可通过脑沟、脑室是否存在脑脊液钆信号增强而定性评价BBB的完整性[10]。DCE MRI作为一种新型的检测技术，能测量多数级别的BBB泄漏，包括常规成像不可见的部分[8]，因此DCE MRI是目前体内无创评估BBB的最佳成像方法[11]。

3 DCE MRI对BBB渗透性的分析

DCE MRI是一种基于T1加权成像增强扫描的功能成像技术，通过检测造影剂透过的渗漏，提供一种非侵入性的评估BBB渗透性的方法[12]。临床上大多数的对比剂是小分子化合物，可自由扩散，完整的BBB能在很大程度上阻止其渗出，当BBB被破坏时，对比剂扩散到血管外空间，导致T1发生变化，从而能被DCE MRI量化[13]。通过药代动力学模型，分析对比剂给药后的时间强化模式，形成时间强度曲线，该曲线与血管通透性、血管表面积和组织体积分数有关，从而能够定量评估BBB渗透性[14]。在DCE MRI的药代动力学模型中，Patlak模型是缺血性脑血管病最合适的药代动力学模型[15]，Ktrans值是其应用的重要生理参数。有研究显示，在缺血性脑血管病的诊断中，Patlak模型计算所得的Ktrans值具有较高的敏感度及特异性[16]。Ktrans值是指对比剂从血管渗漏到血管外细胞外间隙的转运系数，它受血流、内皮细胞通透性、内皮细胞表面积的影响，能够反映血管的渗透性[6]。有研究显示，Ktrans值应作为监测急性脑梗死中BBB渗透性的无创影像学指标[11]。

4 DCE MRI对急性脑梗死BBB渗透性评估的应用

4.1 急性脑梗死后BBB渗透性随时间的变化 在临床研究中，Merali等[7]对24例急性脑梗死患者进行超急性期(<6 h)、急性期(6～48 h)和亚急性期(>48 h)的分组，显示急性脑梗死后Ktrans值在发病后6～48 h达高峰。上述研究虽然发现急性脑梗死后BBB渗透性存在峰值，但未有进一步的研究进行证实。Villringer等[6]对28例随访患者研究显示急性脑梗死发病5～7 d后的Ktrans值较48 h内明显增高。另一项对8例急性脑梗死患者随访研究[17]提示发病14 d后患者的Ktrans值较72 h内明显增高(P=0.012)。两者研究结果存在相似性，均提示急性脑梗死后BBB渗透性在较长的一段时间内持续升高，但两者均未对样本进行更长时间的随访。在之后的研究中，我们可以对急性脑梗死患者，急性期内细化时间点，测量各个时间点的Ktrans值，以及对患者进行更长时间的随访，评估BBB渗透性，以明确BBB渗透性随时间变化的具体过程。

4.2 急性脑梗死后BBB渗透性与再灌注之间的关系 对大鼠缺血再灌注[18]的研究显示，无论是缺血3 h再通组或缺血6 h再通组，其Ktrans值均较高，而永久栓塞组Ktrans值仅轻度增加，提示脑缺血BBB渗透性的增加主要是由于再灌注损伤。一项将50例患者分为常规药物组、取栓组和静脉溶栓组的研究显示[17]，静脉溶栓组和取栓组lg(Ki/c)值较常规药物组明显升高，同样验证了再灌注增加BBB渗透性。虽然缺血组织再灌注可产生活性氧，损伤内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞等，从而导致BBB通透性增高[19]。但是，因为Ktrans值(目前的药代动力学模型计算所得)有血流依赖性，当血流量较低或者血管被堵塞时，造影剂在梗死灶内的传递受到严重限制，导致Ktrans值被人为的低估，造成Ktrans值与BBB渗透性的不匹配[20,21]。同时，急性脑梗死患者可能存在其他血管危险因素，而且其再灌注是一个更加动态的过程，与动物模型不完全相同，因此需要更多的临床研究证实。就目前的研究而言，Ktrans值是评估BBB渗透性有价值的影像学指标，因此需要更进一步的研究，明确Ktrans值、BBB及再灌注损伤三者之间的关系。

4.3 急性脑梗死后BBB渗透性与预后的关系 急性脑梗死的BBB破坏与出血转化(hemrrhagic transformation，HT)等不良预后结局相关。Huang等进行的一项大鼠急性脑梗死研究[22]，利用DCE MRI定量评估HT组与非HT组Ktrans值(P<0.05)，显示渗透性参数中Ktrans值是HT最敏感、特异的预测因子。在其另一项大鼠急性脑梗死研究中[23]，大鼠皮质下Ktrans值是预后独立相关因素(OR=245.23)，ROC分析显示，皮质下Ktrans区分预后良好与不良好的阈值为0.88，敏感性为95.7%，特异性为85.2%，提示DCE参数可预测早期功能预后。Villringer等[6]纳入54例脑梗死患者的研究中，HT组(n=11)的ktrans值是非HT组(n=43)的2.5倍(P=0.055)。上述结果为我们在之后的研究提供一个方向，在急性脑梗死早期通过定量评估梗死区域的Ktrans值，预测后续发生出血转化的风险，从而评估是否使用静脉溶栓药物或者进行动脉取栓，以及提前调整抗血小板药物或者抗凝药物的使用。

5 DCE MRI在急性脑梗死血脑屏障的应用局限

目前关于应用DCE MRI评估急性脑梗死后BBB渗透性的研究较少。由于每个急性脑梗死患者的严重程度并不相同，目前并没有建立统一的标准方法获取和分析DCE MRI的数据，临床结果难以解释，妨碍研究中心之间的比较[24]。其次，DCE MRI扫描成像需要较长时间，这意味着，在关键的治疗时间，根据DCE MRI估计BBB渗透性存在时间限制[20]。

6 小 结

传统的MRI通过T1增强后脑实质的强化来反应血脑屏障渗透性的改变，但只能通过可视化的方法进行评估，而DCE MRI则通过定量的方法检测血脑屏障的渗透性，较传统的方法有很大进步。由于各种原因，DCE MRI关于急性脑梗死血脑屏障渗透性的研究较少。但DCE MRI为纵向研究血脑屏障渗透性的改变提供一种可能的无创性方法，同时血脑屏障的量化为临床治疗方案的选择、药物的监测、治疗效果的评价及预后的评估提供可能性。