急性脑梗死自发性出血转化发生率及危险因素分析

张 莉，邵丽华，夏 俊

急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)是由于脑动脉血管闭塞造成脑供血供氧不足、局部脑组织坏死，从而出现各种神经功能缺损症状的一类严重疾病，约占全部脑卒中的69.6%～70.8%[1]。脑梗死出血转化(hemorrhagic transformation,HT)是指ACI发生后，病灶内毛细血管内皮细胞发生缺血性坏死，血流再灌注时，导致血脑屏障破坏，红细胞从血管壁内渗出的自然病理演变过程[2]。HT是ACI常见严重并发症，一方面可通过脑组织损伤导致病情加剧;另一方面可通过干预ACI治疗策略来直接影响其预后，多项研究[3]表明HT发生与ACI预后不良直接相关。因此，实现对ACI后HT的早期预测对指导其精准治疗十分有益。本文旨在回顾性分析216例ACI患者临床资料，探讨住院期间HT发生率及其影响因素和预测指标，为指导进一步治疗提供理论依据。报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续收集2018年1月-2019年1月入住常德市第一人民医院神经内科经药物保守治疗的首次发病ACI病例216例，其中男性145例，女性71例，平均年龄(63.66±10.51)岁。观察住院期间患者是否出现HT，其中27例患者在住院期间发生HT，比例为12.5%，包括症状性HT 8例，非症状性HT 19例，入选出血组，其余未出血患者入选对照组。纳入标准：(1)发病24 h内入院，并完善头部影像学检查，证实存在与症状体征相符的新发病灶，符合中国急性缺血性卒中诊疗指南2018版[1]的诊断标准；(2)患者及家属知情，自愿并签署知情书。排除标准：(1)既往有脑梗死病史或入院后头部影像学检查提示颅内有陈旧性病灶；(2)既往有脑出血、颅内动脉瘤、血管畸形、血液系统疾病等易导致脑出血发生病史；(3)其他疾病导致神经功能缺损；(4)入院后进行静脉溶栓治疗和急性血管内介入治疗。本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 数据收集 (1)一般资料和个人史，包括性别、年龄、吸烟史(分为吸烟和不吸烟两类，已戒>6个月记为不吸烟，<6个月记为吸烟)、饮酒史(分为饮酒和不饮酒两类，已戒>6个月记为不饮酒，<6个月记为饮酒)、入院血压(收缩压、舒张压)、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、入院后抗血小板药物使用情况,并参照急性卒中治疗Org10172试验(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST 分型试验)病因分型统计病因；(2)既往史，包括高血压病史、糖尿病史、心房纤颤史；(3)生化指标：入院后次日空腹采集外周静脉血，检测血常规、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、胆固醇、同型半胱氨酸、肾功能水平。HT定义为患者发病14 d内查头部CT，结果显示在原有低密度区出现局限性或扩散性高密度影则为HT。以上结果均由本院相关科室完成。

2 结 果

2.1 临床基线资料及生化指标比较 在216例入院后经药物保守治疗的ACI患者中，27例在住院期间发生HT，比例为12.5%。出血组中男性为19例，女性为8例，平均年龄为(66.59±10.70)岁；对照组中男性126例，女性63例，平均年龄为(63.24±10.45)岁，两组性别、年龄基线资料均衡可比(P>0.05)。出血组在TOAST分型为心源性栓塞型(cardiac embolism，CE)、冠心病、入院时NIHSS评分等因素占比(或数值)高于对照组，在入院后抗血小板药物使用情况中，未服药占比高于对照组，使用双抗占比低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、入院时血压(收缩压、舒张压)等因素占比(或数值)在两组间显示差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。出血组入院次日清晨外周白细胞计数水平与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.05)，而外周血小板计数水平、血小板平均体积、血小板体积分布宽度、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱酸、肌酐、尿素氮、尿酸等生化指标在两组间显示差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表1 出血组和对照组患者临床基线资料比较

表2 出血组和对照组患者临床生化指标比较

2.2 ACI后HT危险因素分析

2.2.1 单因素分析 通过Empower Stats软件单因素分析模块，筛选出与ACI后HT有关的变量为入院时NIHSS评分、TOAST分型为CE型、糖尿病、冠心病、入院次日清晨尿素氮、外周血白细胞计数水平(P<0.05)(见表3)。

表3 ACI后HT危险因素单因素分析

2.2.2 多因素Logistic回归分析 通过Empower Stats软件多个回归方程模块，对单因素分析筛选出来的变量进行多因素Logistic回归分析显示，经模式I粗调和模式Ⅱ精调相关混杂因素后，ACI后HT的独立危险因素为：入院时NIHSS评分、TOAST分型为CE型、外周血白细胞计数水平；而糖尿病、冠心病、尿素氮水平不是ACI后HT的独立危险因素。考虑到外周血白细胞水平可能受到炎症因素影响，我们把入院时存在发热的病例、变量原始数据中>13×109/L的数据按缺失进行处理剔除后，并将外周血白细胞计数水平按低、中、高3等分分组，检验结果趋势的稳定性，再次进行多因素Logistic回归分析显示，ACI后HT的效应值OR随外周血白细胞计数水平升高而上升，提示外周血白细胞计数水平仍是ACI后HT的独立危险因素(P<0.05)(见表4)。

表4 ACI后HT危险因素多因素Logistic回归分析

2.2.3 平滑曲线拟合 为进一步探讨入院时外周白细胞计数与ACI后HT的关系，将上述可能影响两者关系的混杂因素进行调整，对其进行平滑曲线拟合(见图1)。

图1 外周白细胞计数水平与脑梗死出血转化发生率关系

2.2.4 阈值效益分析 根据曲线观察发现入院时外周白细胞计数与ACI后HT呈正相关上升趋势，进一步运用阈值效益分析发现，运用分段线性模型拟合数据，上升拐点不显著存在(对比自然拟数P=0.078)。

3 讨 论

HT是ACI发生后一种常见的自然病理演变过程，也可发生于溶栓、机械取栓、抗血小板聚集药物等治疗后，其发生机制可能为血脑屏障破坏和缺血再灌注损伤，一般可分为症状性HT和非症状性HT。目前关于HT的国内研究主要局限于静脉溶栓或机械取栓治疗后患者，存在片面性，而在临床实践中，大部分患者并未接受静脉溶栓或机械取栓治疗，因此本研究主要针对未经静脉溶栓或机械取栓、单纯药物保守治疗ACI患者的HT发生率和影响因素进行分析，更具普遍性。国内外研究显示：在没有任何措施干预情况下，HT的发生率为8.5%～30%，其中症状性HT发生率为1.5%～5%[4]；本研究结果显示HT发生率为12.5%，其中症状性HT发生率为3.7%，与之前国内外研究结果基本一致。HT的发生时间目前尚未确切的统一范围。一项采用连续CT扫描的国外前瞻性研究发现，HT发生在发病前24 h比例占10%，发生在发病1 w内占39%，发生在发病2 w内占54%[5]，故本研究将评估HT的头部CT影像学复查时间定义为发病2 w内，结果提示，对于存在入院时NIHSS评分高、TOAST分型为CE型等HT高危因素的患者，在发病2 w内注意进行头部CT/MRI影像学复查。

HT发生率与ACI的TOAST分型显著相关。TOAST分型是1993年由美国Adams[6]提出的一种ACI病因学分型法，目前被国内外广泛使用，将ACI共分为5个亚型，包括：大动脉粥样硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardiac embolism，CE)、小动脉闭塞型(small-artery，SAO)、其他明确病因型(stroke of other determined etiology，SDE)及不明原因型(stroke of other undetermined etiology，SUE)。由于不同亚型ACI的发病机制及临床特点不同，HT的发生率也不同，大量研究[7]显示：在TOAST分型中，CE型HT发生率最高，而SAO型HT发生率最低。在本研究中显示，CE型是HT的独立危险因素，其HT发生率最高，达60%，LAA型次之，SAO型最少，这与以往的研究结果基本一致。CE型ACI的发病机制主要由于栓子不稳定，脱落后阻塞颅内血管导致缺血事件发生，一般发生在颅内大血管，故常导致大面积梗死，栓子可因本身自溶或溶栓治疗清除，使之前闭塞的受损血管发生再通，导致缺血再灌注损伤，因而增加了HT的风险。LAA型ACI常发生大面积脑梗死，水肿高峰时周边毛细血管受压、血流不畅导致缺血缺氧损伤，待水肿减轻，侧支循环开放，血流再通导致缺血再灌注发生，增加了HT的风险。SAO型ACI通常是慢性缺血缺氧导致小动脉发生玻璃样变，脂质透明变性，一般发生在动脉供血区末端，引起梗死面积常较小，不易引发急性炎性反应、水肿较轻，故不易导致缺血再灌注损伤，HT风险小。

NIHSS评分可用于量化ACI的严重程度，入院时NIHSS评分高通常提示ACI更加严重且预后不佳[8]。杨洋[9]等人对348例ACI患者进行病例对照研究发现，入院时NIHSS评分高是HT的独立危险因素。2017年[10]一项对162例接受阿替普酶静脉溶栓治疗的ACI患者的分析发现，入院时NIHSS得分≥20患者中HT发生率为17%，而入院时NIHSS评分<10的患者HT发生率仅为3%。在本研究中亦有类似发现，通过单因素及多因素Logistic回归分析显示，入院时NIHSS评分与HT发生显著正相关，为更深入验证入院时NIHSS评分与HT的相关性，我们将入院时NIHSS评分按严重程度分组，分为轻型(<5分)、中型(≥5,<15分)、重型(≥15分)3组，再运用多因素Logistic回归分析显示，随着入院时NIHSS评分升高，其导致HT的效应值OR更高，检验结果的趋势性稳定存在。

多项研究证实，HT的发生与血管的损伤和/或重构导致血脑屏障的通透性改变有关[11,12]，而这一过程中，被激活的免疫炎症因子常扮演着重要角色。在ACI早期，神经炎症反应[13～15]，如：相关炎症因子激活、炎症细胞迁移以及细胞外基质活化酶的活化等多种途径均被证实可能参与导致血脑屏障破坏以及HT发生。同时，中性粒细胞也可通过释放相关细胞因子、趋化因子、粘附因子以及不同蛋白酶等多种途径，参与导致血脑屏障的通透性增加。因此近年来，外周血白细胞及亚群计数作为ACI预后及HT的潜在预测因子而受到广泛关注[16,17]，有研究表明[18,19]，ACI早期高中性粒细胞计数与梗死体积增加、卒中严重程度和死亡率相关，中性粒细胞与淋巴细胞比率似乎可以预测ACI患者的预后，以及静脉溶栓治疗和机械取栓治疗后出现症状性HT发生率。然而，以前的研究并没有考虑到先前存在的感染和卒中后早期感染作为预测外周血白细胞以及亚群计数与ACI预后和HT关联关系的潜在混杂因素。在本研究中，考虑到外周血白细胞水平可能受到炎症因素影响，我们把入院时存在发热的病例、变量原始数据中>13×109/L的数据按缺失进行处理剔除后，并将外周血白细胞计数水平按低、中、高3等分分组，运用多因素Logistic回归分析显示，随着入院时外周血白细胞计数水平升高，其导致HT的效应值OR更高。为进一步探讨入院时外周白细胞计数与ACI后HT的关系，我们还对其进行平滑曲线拟合分析，结果发现入院时外周白细胞计数与ACI后HT呈线性上升趋势，但可惜的是，可能由于本研究样本例数不足以及并未深入到白细胞亚群计数分析，故进一步运用阈值效益分析并未找到显著上升的拐点。综上，在排除早期炎症因素干预的情况下，本研究证实入院时外周白细胞计数是ACI后HT的独立危险因素，可以作为预测ACI后HT发生的良好指标。

总结，HT是ACI的自然并发症之一，也是静脉溶栓、机械取栓后血管再通治疗的常见并发症之一。本研究证实了TOAST分型为CE型、入院第一天NIHSS评分高、入院时排除炎性外周白细胞计数过多是影响ACI后自发性HT的独立危险因素，因此对于存在上述危险因素的ACI患者在患病前2 w内尤其注意复查头部MRI或CT明确有无HT，在抗栓或抗凝药物治疗选择上需严格按指南推荐使用。另外，ACI早期外周血白细胞计数是临床上较容易获得的生物学指标，可作为预测HT发生的良好指标，为准确预测、筛选HT高危人群、减少HT发生以及指导临床用药提供重要参考意义。