《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》解读

吴华香

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的自身免疫性疾病，特征为体内存在多种免疫功能紊乱，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞、转录因子与细胞因子表达以及抗原呈递等异常或缺陷，产生多种自身抗体，导致包括皮肤、肾、肺、关节肌肉、中枢神经系统、消化系统等多器官、多系统的损伤。近年来研究发现调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）和IL-2在SLE发病中起重要作用。为了更好地了解IL-2及Treg在SLE发病中的作用，帮助临床医师掌握和使用低剂量IL-2治疗SLE，本文就《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》进行解读。

1 IL-2及Treg在SLE发病中的作用

IL-2是一种具有多种生物活性的细胞因子，主要由活化的CD4+T细胞合成分泌[1]，不仅可以促进CD4+T及CD8+T细胞的活化和增殖，还可诱导免疫记忆，对免疫系统抵抗病原微生物具有重要意义。大剂量IL-2具有促进效应性T细胞、细胞毒性T细胞、淋巴细胞活化的杀伤细胞、B细胞等增殖分化的生物学功能，增加细胞因子的释放，而小剂量IL-2选择性增加Treg分化、存活，增强其功能。

Treg在维持人体自身免疫耐受中发挥了重要的调节作用[2]。Treg是体内一类具有免疫调节功能的特殊T细胞亚群，根据其来源、效应机制和特异性分为天然性和获得性两种亚型。CD4+CD25+Treg为天然调节性T细胞的代表，在胸腺内发育成熟，由胸腺T细胞自然分化而来。该类细胞的转录可受叉头状转录因子（forkhead transcription factor，Foxp3）特异性调控，Foxp3 也作为转录因子对CD4+CD25+Treg特异性表达。而获得性Treg在淋巴结、脾脏和扁桃体等外周免疫器官产生，可通过释放IL-10和转化生长因子-茁（TGF-茁）等细胞因子发挥抑制作用，对维持机体免疫耐受状态起着重要作用。

临床研究发现，SLE患者血清中IL-2水平较正常人明显减低，SLE患者淋巴细胞产生IL-2的功能受损[3]，血清IL-2水平和SLE活动性呈负相关。进一步研究发现，SLE患者外周血 IL-2的表达缺陷可能与调节IL-2生成的多个调控分子的异常有关；SLE患者的T细胞高表达环腺苷酸反应元件调制器和IL-2启动子结合，抑制IL-2基因的转录，降低IL-2的产生[4-5]。SLE患者血清IL-2抗体水平升高且与疾病严重程度相关[6]。同时，研究发现SLE患者伴随Treg数量减少，抑制效应T细胞增殖的功能明显降低，Treg和效应T细胞的比例明显失衡，从而使自身抗原的免疫耐受平衡被破坏，造成SLE患者自身组织器官损伤[7]。

国内外有研究者把低剂量IL-2用于SLE治疗，临床疗效较好。Humrich等[8]报道了1例难治性女性SLE患者，疾病高度活动，基线时有14个关节压痛、晨僵2 h、肌炎、皮疹、低补体血症、抗dsDNA升高，SELENA-狼疮疾病活动性评分（SELENA-SLEDAI）14分，在糖皮质激素治疗的同时，先后使用了硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗、环磷酰胺、硼替咪唑、贝利木单抗、甲氨喋呤治疗，病情仍活动，给予IL-2治疗，连续5个周期。第1周期治疗后10 d，患者无新发皮疹，肌酸激酶正常，关节炎消失，SELENA-SLEDAI降至4分，3周后肌痛改善，抗dsDNA滴度降低，定性阴性；第4周期糖皮质激素剂量从基线的30 mg/d减量至10 mg/d，Treg数量升高。何菁教授[9]在国内率先开展了低剂量IL-2治疗活动性SLE患者，治疗剂量为每次100万U，皮下注射，隔天1次，连用7 d，间隔2周后开始下一个疗程，共3个疗程，结果发现治疗组治疗后红斑狼疮疾病活动性评分、临床缓解率均优于安慰剂组，糖皮质激素剂量低于安慰剂组；低剂量IL-2治疗组24 h尿蛋白降低更明显，血清抗dsDNA抗体降低，补体3、补体4升高，滤泡辅助性T细胞+T17细胞/Treg比例明显降低，而且整个治疗过程中患者耐受性良好。von Spee-Mayer等[10]研究获得了同样的效果。上述研究显示低剂量IL-2治疗SLE的作用可能通过上调Treg、抑制促炎症的效应T细胞有关。

2 《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》解读

为临床规范地使用低剂量IL-2，国内风湿病学、免疫学及药学专家在检索总结IL-2治疗SLE临床及机制研究成果的基础上，结合国内实际用药经验与国情，就低剂量IL-2治疗SLE进行了充分的讨论，推出了《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》[11]。该《推荐意见》提出2条总则和9条推荐意见。总则明确首先应与患者充分沟通的前提下，医患双方共同协商决定治疗；应根据病情严重程度、活动性及个体差异，决定治疗的剂量、用法及疗程，充分体现患者参与度和个体化的治疗原则。

低剂量IL-2治疗SLE的适应证是活动性SLE患者，尤其对于皮肤和关节症状、狼疮性肾炎效果明显，并可改善补体水平，降低自身抗体和炎症细胞因子水平。使用方法为皮下注射，每日50万～100万U/每平方体表面积，其剂量和用法应个体化。对于活动性SLE患者，常用治疗方案为100万U，隔天1次，皮下注射，2周为1个疗程。根据病情缓解程度使用3～6个疗程，疗程之间的间隔时间1～2周，对于难治性血小板减低和狼疮性肾炎患者的治疗可根据病情增加给药次数和频率，如100万U，1次/d皮下注射，病情改善后，根据患者情况逐渐减少给药频次。低剂量IL-2治疗期间需要评估治疗效果，定期监测免疫指标及Treg等细胞亚群评估其有效性；使用IL-2治疗3个月时目标为疾病活动度下降和（或）服激素剂量减量，若疗效不明显，建议及时换用其他药物和方法治疗。

对临床医生使用过程中关注的问题，《推荐意见》也给出了明确的意见。首先，低剂量IL-2能不能与目前常用治疗SLE的药物联合使用？答案是肯定的，包括糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、雷帕霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟等免疫抑制剂、丙种球蛋白都可以和低剂量IL-2联合使用，也就是SLE在药物治疗过程中，只要有适应证，排除禁忌证后随时可以加用低剂量IL-2治疗。其次，合并感染的情况能不能使用低剂量IL-2？有研究显示，低剂量1L-2治疗丙肝病毒诱导的血管炎期间并未增加患者丙肝病毒的复制量，甚至减低了部分患者丙肝病毒复制[12]。随机对照研究也证实低剂量IL-2治疗SLE期间未增加感染风险[9-10]。还有研究显示，低剂量1L-2有辅助抗结核药物治疗肺结核的作用[13]，合并感染的SLE患者使用低剂量IL-2有一定的安全性，但《推荐意见》还是推荐对于有感染风险的SLE患者，低剂量IL-2的使用需谨慎。在活动性SLE患者合并病毒、细菌和真菌等病原体急性感染时是否适合应用低剂量IL-2治疗尚待研究。第三，妊娠期和哺乳期能否使用低剂量IL-2？尽管有研究提示Treg在妊娠状态时调节母体与胎儿之间的免疫耐受中发挥重要作用，妊娠者外周血Treg明显增加，而复发性自然流产者较健康育龄女性血清IL-2水平下降，血Treg数目及其抑制功能下降[14]；低剂量IL-2可能对妊娠有保护作用，但由于缺乏相应的临床研究，仍建议在妊娠期及哺乳期慎用低剂量IL-2。第四，SLE合并其他结缔组织病，如类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎/多发性肌炎、血管炎等，能否使用低剂量IL-2？《推荐意见》指出：合并其他结缔组织病不是低剂量IL-2用药禁忌，也就是合并其他结缔组织病可以使用IL-2治疗，但确切疗效有待进一步研究。第五，低剂量IL-2治疗期间能否注射疫苗？考虑到SLE治疗一般同时合并糖皮质激素和其他免疫抑制剂，如果注射疫苗，可能使患者对疫苗的免疫能力下降，可能降低疫苗的免疫效价；低剂量IL-2可抑制滤泡辅助T细胞的增殖分化，从而抑制特异性抗体的产生，进一步降低疫苗的免疫效价，因此，低剂量IL-2治疗期间不推荐注射疫苗。第六，低剂量IL-2治疗有哪些不良反应？《推荐意见》指出：低剂量IL-2耐受性较好，主要不良反应为注射部位红肿、瘙痒和流感样症状，部分患者会出现发热、乏力、关节炎、嗜酸性粒细胞增多等全身症状，全身症状可能与给药剂量相关，但对IL-2药物过敏者禁用。对于低剂量IL-2在肿瘤联合治疗中的作用尚无定论，合并有恶性肿瘤的SLE患者建议慎用低剂量IL-2治疗。

总之，SLE存在多种免疫异常，免疫耐受的失衡在发病中起重要作用。SLE患者血清IL-2水平降低，同时Treg数量减少、功能异常，低剂量IL-2通过调节免疫失衡可用于SLE治疗。《低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见》的发表为临床规范使用IL-2提供了参考。