血清MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床特征

高鑫鑫，李慧，黄晓曦，李立恒，刘举，刘洪波

(郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450052)

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体相关的特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs)有着相对独特的临床特征，并且存在特殊的生物标记物，很有可能成为一种新的炎性脱髓鞘疾病亚型，被称之为“MOG抗体病”[1]。研究显示，约1/3的水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者血清MOG 抗体呈阳性，但MOG抗体不仅存在于NMOSD中，在视神经炎(optic neuritis，ON)、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、脑炎中也有患者存在MOG抗体的表达[2]。 近年来，关于血清MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病的研究增多，但其临床特征仍未完全明确。本研究回顾性分析血清MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床特征，旨在提高临床医生对该类疾病的认识，为MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的诊断治疗提供策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015月3月1日至2019年 7月31日就诊于郑州大学第一附属医院的16例MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者作为研究对象。MOG抗体阳性患者最终被诊断疾病类型包括多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、ON、NMOSD、脊髓炎及未分类的脱髓鞘疾病。诊断标准：MS患者符合2010年McDonald MS诊断标准[3]，ADEM诊断遵循2012年IPMSSG提出的关于儿童ADEM专家共识标准[4]，NMOSD诊断符合2015年国际NMO诊断小组修订的NMOSD诊断标准[5]。所有患者均可配合诊疗及随访，并排除其他严重内科疾病。

1.2 研究方法回顾性分析16例MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床资料，包括发病年龄、性别、发作次数、临床症状、实验室检查结果、影像学表现、最终诊断、治疗方案及转归情况等，采用扩展功能障碍量表(expanded disability status scale，EDSS)评估诊断为MS和NMOSD患者的临床神经功能缺陷程度。采用细胞转染技术(cell-based assay， CBA)检测患者血清MOG抗体和AQP4抗体。

1.3 统计学方法计量资料以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，计数资料以频数和率(%)表示。

2 结果

2.1 一般资料本研究16例患者中男7例，女9例，男女比例为1∶1.29。发病年龄4～63岁，中位年龄21(8.25，50.50)岁。0～17岁8例(50%)，18～40岁4例(25%)，41～65岁4例(25%)，66岁以上0例，患者主要以儿童和青年为主。

2.2 临床表现首发症状：4例(25%)以脊髓炎(肢体无力、麻木、深浅感觉障碍以及二便功能障碍等)症状起病；5例(31.25%)以ON(视力减退)起病，其中双侧4例，单侧1例；2例(12.50%)以脑病(发热、肢体抽搐)起病；2例(12.50%)以脑干综合征(头晕、复视、共济失调等)起病；1例(6.25%)以脑病、脊髓炎(发热、意识障碍、大小便失禁、言语障碍、肢体无力)同时起病；1例(6.25%)以眩晕、恶心、乏力为首发症状；1例(6.25%)以头痛为首发症状。首发症状以ON最多见，其次为脊髓炎。在整个病程中，临床表现主要有ON(8例)、脊髓炎(6例)和脑干综合征(4例)，其余症状较少见。

2.3 辅助检查

2.3.1实验室检查 16例患者均接受脑脊液检查。9例患者脑脊液白细胞升高，多为轻度升高，范围为(6～154)×106L-1[参考范围为(0～5)×106L-1]，中位数32×106L-1，其中8例低于100×106L-1，细胞比例主要以淋巴细胞为主，1例以单核细胞为主。1例患者脑脊液蛋白数异常，表现为轻度升高，514 mg·L-1(参考范围为150～450 mg·L-1)，余脑脊液检查提示糖、氯化物等生化指标均未见明显异常。14例患者接受血清AQP4抗体检测，均为阴性。12例患者接受寡克隆带检测，均为阴性。其他自身抗体检测提示1例患者脑脊液自身免疫性脑炎抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体抗体弱阳性，血清检测为阴性。

2.3.2磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 16例患者均完成头颅MRI检查，7例有颅内异常信号，均累及大脑白质，其中包括皮层下5例、脑室旁白质2例、半卵圆中心1例、皮层交界区2例，累及基底节区2例、脑干6例、丘脑2例、小脑2例、视神经2例、大脑皮层2例、胼胝体3例，表现为长/稍长T1和长/稍长T2信号、T2flair高/稍高信号的颅内多发片状或斑片状病灶，其中5例接受MRI增强检查，3例可见点状、条片状强化，2例增强后无强化。4例接受视神经MRI检查的存在ON症状的患者中，视神经MRI检查均表现为视神经增粗，增强后2例出现强化。13例患者接受脊髓MRI检查，6例存在脊髓异常信号，且6例患者均出现脊髓炎症状，其中2例累及延髓，4例仅累及颈段，3例为短节段(2个节段)，1例累及颈段和胸段，1例累及颈段、胸段及腰段，均为连续长节段病变(3个或3个以上节段)，呈长/稍长T1，长T2信号，增强后有3例强化。

2.3.3视觉诱发电位 9例患者完成视觉诱发电位检查。病程中出现ON症状的8例结果均有异常，其中6例表现为P100波潜伏期延迟，2例表现为P2波潜伏期延迟；另外有1例患者视觉诱发电位检查未见明显异常，且该患者未出现视觉相关症状。

2.4 最终诊断6例(37.50%)患者最终诊断为NMOSD，各个年龄段均可见；4例(25.00%)患者为ON，其中儿童3例，中年1例；2例(12.50%)患者为ADEM，均为儿童；1例(6.25%)患者为MS(少年)；1例患者为脊髓炎(中年)；2例(12.50%)患者未归类，1例青年患者主要表现为脑干综合征，1例中年患者仅表现为头痛。本研究患者中被诊断为NMOSD的最多，其次为ON。对相关患者进行急性期EDSS评分，中位数为3.0分，范围为2.0～6.0分，所有患者均无严重残疾。

2.5 治疗及转归12例患者在首次发病急性期接受大剂量甲泼尼龙(0.5～1 g·L-1)冲击，3～5 d减半，其中7例完全缓解，5例未完全缓解；2例急性期接受小剂量激素(25 mg·L-1)治疗，对症治疗后症状均有好转。3例患者缓解期口服硫唑嘌呤(50 mg· d-1或100 mg· d-1)。随访2～57个月，随访期内7例患者复发，发作次数为2～4次，复发时症状较前无明显加重，且可出现不同于上次发作的症状，每次发作较上次间隔时间为2～44个月，中位间隔时间5个月，其中4例患者复发于激素减量过程中。3例于缓解期口服硫唑嘌呤的患者在随访期(4～13个月)内均未复发。

3 讨论

中枢神经系统IIDDs是一类以脱髓鞘及炎症细胞浸润为主要病理改变的特发于脑(包括视神经)和(或)脊髓的与免疫相关或存在遗传易患性的脱髓鞘疾病，该类疾病主要包括临床孤立综合征、MS、NMOSD、ADEM、同心圆硬化、瘤样炎性脱髓鞘病等。这些疾病在临床特征上有一定重叠，常难以鉴别，若能发现各类疾病的特定生物学标志物，将有助于疾病诊断及治疗。MOG是位于髓鞘最外层的特异性表达于中枢神经系统少突胶质细胞表面的糖蛋白，MOG抗原参与髓鞘黏附，维持少突胶质细胞微管髓鞘完整性，含量极少，在髓鞘构成中所占比例不足0.05%。MOG全长由218个氨基酸构成，分子量26～28 kDa[1,6-8]。MOG抗体可分为非致病性抗体和致病性抗体两大类，酶联免疫吸附法和蛋白印迹法均可检测出非致病性抗体及致病性抗体，但因以上两种检测方法可结合非致病性抗体，在健康人和患者血清中均可被检出，特异性和敏感性较低，因此认为其不具有致病性[8]。而CBA法特异性识别结合致病性抗体，故本研究中所有患者MOG抗体检测均为CBA法。

本研究中男女比例为1∶1.29，有文献表明，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者男女比例为1∶1[9]，与本研究结果相似。本研究中患者发病年龄主要以儿童及青年时期为主，中位发病年龄为21岁，这不同于文献中MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者平均发病年龄为36.5岁的报道[9]，本研究中患者发病年龄较小，与赵天佑等[10]研究结果相似。本研究中有1例患者合并脑脊液NMDA抗体阳性，其他患者均未检测出NMDA抗体，与Cobo-Calvo等[9]研究中提示有11%的MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者可合并其他自身免疫疾病不同，原因可能与本研究样本量较小有关，后续需要增大样本量继续研究。有研究表明，该类疾病患者的主要临床表现为双侧ON(41%～63%)，其次是横贯性脊髓炎(29%～31%)，脑干受累在30%以下[11]，本研究结果与之相似。

有文献报道，MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者脑脊液白细胞计数可有不同程度增高，中位数为 33×106L-1，约70%患者脑脊液白细胞计数不超过100×106L-1，脑脊液蛋白数多正常[12]，这与本研究结果相似。本研究中患者视神经和头颅影像学表现与Lana-Peixoto等[11]研究结果相似。研究表明，表现为急性脊髓炎患者的脊髓MRI检查常提示累及延髓和腰节段(包括脊髓圆锥)，故累及脊髓圆锥被认为是MOG阳性脊髓炎患者的特征性表现，发生长节段横贯性脊髓炎病变的患者约占2/3，少于1/3的患者发生了短节段病变(<3椎骨节段)[10]，本研究结果与之不符，且无累及脊髓圆锥病例，系样本量过小所致。本研究发现，视诱发电位检查提示异常的患者MRI检查仅少数提示异常，可能由MRI检查视神经异常的敏感性较低所致，后续研究应采用更高场强的MRI技术。

MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者临床特点与其他炎性脱髓鞘疾病有重叠，本研究中患者最终被诊断为NMOSD的最多，其次为ON、MS、脊髓炎及儿童ADEM，提示MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病在临床上多数更类似于NMOSD，临床工作中要行血清MOG抗体检测鉴别诊断该类疾病。对相关患者进行急性期EDSS评分，评价其神经功能缺损程度，发现急性期评分较低，说明该类疾病症状较轻，这与Cobo-Calvo等[12]研究相似。MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病的治疗与其他IIDDs相似，急性期可以使用大剂量甲泼尼龙冲击、大剂量丙种球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法治疗。大剂量甲泼尼龙冲击疗法常用于临床，而在急性期甲泼尼龙冲击治疗的患者中有50%可以完全缓解，44.3%可达到部分缓解，仍有约5.7%的患者对甲泼尼龙冲击治疗无效。甲泼尼龙冲击治疗或大剂量丙种球蛋白治疗失败后，推荐考虑使用血浆置换或免疫吸附疗法[13]。本研究中所有患者急性期治疗后症状均得到有效缓解，这表明MOG抗体阳性炎性脱髓鞘疾病预后较好，其中12例急性期接受大剂量激素冲击治疗的患者，7例完全缓解，5例部分缓解，且均未出现严重不良反应，提示急性期大剂量激素冲击治疗效果较好，本研究患者均未接受大剂量丙种球蛋白、血浆置换或免疫吸附等治疗。研究推荐每周口服甲氨喋呤10～15 mg·m-2或硫唑嘌呤1～5 mg·kg-1· d-1进行缓解期治疗[13]。本研究中有3例患者缓解期口服硫唑嘌呤(50 mg· d-1或100 mg· d-1)，在随访期(4～13个月)内均未复发，后续将继续追踪随访。

本研究存在一定的局限性。首先样本量较小，其次主要关注患者血清中的抗体定性表达情况，而未对抗体定量结果及脑脊液中抗体的表达情况进行研究。在以后的研究中可扩大样本量，延长随访时间，同时关注患者抗体定量结果及脑脊液抗体表达情况，进一步探讨我国 MOG 抗体阳性炎性脱髓鞘疾病患者的临床特点。

综上所述，MOG抗体阳性患者男女比例差异较小，发病年龄较小，临床表现与 NMOSD、ON、儿童ADEM和MS等其他类型的IIDDs有一定重叠。治疗与其他IIDDs相似，多数患者预后较好，部分患者出现复发。临床中遇到ON、脊髓炎、AQP4抗体阴性的NMOSD、脑干脑炎、ADEM以及不典型的MS患者，进行MOG抗体检测将有助于诊治。