苯甲酰胺类化合物治疗消化系统疾病的研究进展

王晓梅，牛霞，王玉成，李桂玲

·综述·

苯甲酰胺类化合物治疗消化系统疾病的研究进展

王晓梅，牛霞，王玉成，李桂玲

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室

消化系统疾病是最普遍的一类疾病，最常见的病症包括胃轻瘫或胃排空延迟、炎症性肠病、乙型肝炎、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及消化系统常见肿瘤等。炎症性肠病与多种肝胆疾病有关，脂肪肝被认为是炎性肠病中最常见的肝胆并发症[1]。随着现代生活节奏加快、压力增加，以及生活方式和饮食方式等原因，消化系统疾病发病率越来越高，严重影响人类健康和生活质量，甚至危及生命。但目前一些消化系统疾病的治疗药物还相当缺乏，有些药物临床治疗效果较差且存在无法治愈的情况[2]，新型药物的研发迫在眉睫。而苯甲酰胺类化合物作为一类新的消化系统疾病治疗药物，已初步显现出优良疗效，其中一些目前已处于临床前研究阶段乃至临床使用阶段，其研发和应用正受到越来越多关注。因此本文针对苯甲酰胺类化合物治疗消化系统疾病的研究进展综述如下。

1 苯甲酰胺类化合物用于肝脏相关疾病治疗的研究

1.1 乙型肝炎

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的具有传染性的肝脏疾病，目前乙型肝炎仍然是困扰世界的公共卫生问题。慢性乙型肝炎患者患肝硬化及肝癌的风险很高，并且每年约有 680 000人死于肝硬化和肝癌。尽管当前临床应用的药物可以减少病毒载量并预防肝脏疾病的进展，但它们无法治愈病毒感染。

Sari 等[3]设计合成了一系列氨磺酰基苯甲酰胺化合物，在 HepAD38 细胞中通过 RT-PCR 评估新化合物的体外抗 HBV 活性和安全性，测定乙型肝炎抗原 HBeAg 分泌、抗病毒活性与 cccDNA 水平，结果表明氨磺酰基苯甲酰胺化合物通过破坏衣壳装配体导致病毒装配畸形或者无法装配，从而抑制 HBV 复制，发挥抗 HBV 的活性。Wu 等[4]在研究氨磺酰基苯甲酰胺化合物的基础上，进一步研究了苯甲酰胺类化合物抗 HBV 活性及机制，发现苯甲酰胺类化合物通过与 HBV 核心蛋白二聚体-二聚体界面之间的杂芳基二氢嘧啶口袋结合，抑制 HBV 核衣壳装配，促进病毒空衣壳的形成。他们还发现，野生型和抗药型病毒的核心蛋白衣壳组装对多种衣壳组装调节剂敏感，因此，具有衣壳组装调节功能的苯甲酰胺类药物，可以作为抗 HBV 感染的候选药物。

苯甲酰胺类化合物 NVR 3-778 是首款进入临床前试验的抗 HBV 感染的衣壳组装调节剂类药物[5]。NVR 3-778通过靶向病毒核心蛋白，可抑制前基因组 RNA 衣壳化，病毒复制以及含有 HBV DNA 和 HBV RNA 的颗粒产生；对核酸类药物产生耐药性的 HBV 仍然对 NVR 3-778 的抑制敏感，NVR 3-778 与核酸类药物联合给药可产生相加或协同的体外抗病毒活性；NVR 3-778 还可以抑制人原代肝细胞的新生感染和病毒复制。此研究为 NVR 3-778 成为抗 HBV 感染的衣壳装配调节剂类药物提供了依据。

1.2 胆汁淤积性肝病

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种自身免疫性肝脏疾病，与胆汁淤积有关，随着病情的发展，患者有可能会出现胆汁性肝硬化甚至肝衰竭的后果[6]。

熊去氧胆酸为治疗原发性胆源性胆管炎的首选药物[7]，但 40% 的 PBC 患者对熊去氧胆酸的一线治疗没有明显反应[2]，且治疗时出现与 PBC 相关的肝外不良反应（即疲劳和瘙痒），严重影响患者生活质量[7]。Corpechot 等[8]进行了为期 24 个月双盲安慰剂对照临床 III 期试验，随机分配 100 名对熊去氧胆酸没有良好反应的患者，对其分别给予苯甲酰胺类药物苯扎贝特（50 名患者）或安慰剂（50 名患者），并继续服用熊去氧胆酸治疗。结果表明：熊去氧胆酸与苯扎贝特联合治疗可使治疗效果明显高于熊去氧胆酸和安慰剂单独使用。Reig 等[9]对 48 名 PBC 患者予以熊去氧胆酸与苯扎贝特联合治疗，结果表明：长期使用熊去氧胆酸和苯扎贝特联合治疗可产生良好的疗效，并能完全或部分缓解瘙痒症状，该联合治疗主要对肝纤维化程度较低、胆汁淤积严重的患者有效。Düll 和 Kremer[10]建议使用逐步疗法治疗瘙痒症状，即先用胆甾胺，然后用利福平、纳曲酮和舍曲林，对这些治疗无反应的患者可以纳入目前进行的苯扎贝特治疗临床试验。

Liu 等[11]以胆酸转运蛋白抑制剂 S-1647 为先导化合物，经结构改造得到一系列新型苯磺酰胺基苯甲酰胺类衍生物，经筛选验证发现其对胆汁淤积性肝纤维化具有良好的抑制活性。其中的一种化合物 IMB16-4 理化性质和药效最佳，目前本课题组正开展其抗胆汁淤积性肝纤维化的临床前研究，动物体内药效和毒理试验结果已显现出良好的临床前景。

1.3 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除过量饮酒和其他明确的肝损伤因素所致肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化。在过去 20 年里，NAFLD 已成为中国最普遍的肝病[12]，患病率高达 29%。NAFLD 会引发肝脏纤维化、硬化乃至癌化，还可能引发心血管及代谢类疾病，但在国内对 NAFLD 的重视度远不如糖尿病及高血压。

Bhagat 等[13]研究了一系列新的苯甲酰胺类化合物，这些化合物在体内外具有很好的临床前特性，可以减轻肝脏脂肪变性，用于治疗脂肪肝和非酒精性脂肪肝。其中一种苯甲酰胺类化合物 N-取代苯甲酰胺 600453 具有良好的口服生物利用率和半衰期，无毒，不刺激细胞呼吸。具有良好药物特性的苯甲酰胺类化合物可用于缓解 NAFLD 患者的症状和由其引发的代谢综合征，并预防疾病进展。Ge 等[14]研究发现新型的苯甲酰胺类化合物 IMB17-15通过阻断回肠尾端的 Na+依赖性胆汁盐转运蛋白来控制胆汁酸和脂质的稳态，从而保护金黄地鼠免受高脂饮食诱导的 NAFLD，此外 IMB17-15 还可以减少人肝细胞系中的脂质沉积。Loomba 等[15]给予 72 名 NAFLD 患者苯甲酰胺类化合物 Selonsertib 治疗，用磁共振弹性成像评估肝脏硬度，磁共振成像评估肝脏质子密度脂肪分数，肝活检评估胶原蛋白及坏死生物标志物。研究结果表明，Selonsertib 可以减少 NASH，同时能够减轻因 NASH 引起的 2 ~ 3 期肝纤维化患者的肝纤维化。这些研究表明苯甲酰胺类药物可以作为抗 HBV 感染的候选药物。

伊马替尼是一种临床用于治疗白血病[16]的苯甲酰胺类化合物药物，并且具有抗炎[17]、抗糖尿病[18]的药理活性。AlAsfoor 等[19]发现在体外伊马替尼能够降低小鼠巨噬细胞和人单核细胞的促炎症标记物，而巨噬细胞是非酒精性脂肪肝的关键因素。肥胖小鼠给予伊马替尼治疗 1 个月后，腹腔和肝脏巨噬细胞中肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNFα）基因的表达显著降低，全身脂质水平也降低。3 个月后，肝脏脂肪变性、全身脂肪组织炎症减少，胰岛素敏感性增加。研究表明，伊马替尼通过靶向巨噬细胞和成脂途径从而减轻肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝。因此，苯甲酰胺类药物可以作为治疗 NAFLD 的候选药物。此外有研究学者使用缺乏胆碱的乙硫氨酸喂食小鼠，对小鼠诱发了导管反应，建立小鼠肝损伤模型，然后采用伊马替尼进行治疗，6 周后，伊马替尼成功降低了肝损伤模型中的导管反应和纤维化程度；进一步的机制研究发现，伊马替尼可能通过抑制血小板衍生生长因子受体 β 促进实质性损伤后肝脏的恢复[20]。

2 苯甲酰胺类化合物用于胃肠道相关疾病治疗的研究

2.1 消化不良

消化不良是一种常见的胃肠道疾病，主要是由胃动力障碍所引起，包括功能性消化不良和器质性消化不良，主要表现为上腹部不适。苯甲酰胺类化合物阿考替胺是日本首次批准用于治疗功能性消化不良的促动力药物[21]。有学者研究了阿考替胺对豚鼠去除胃底后胃匀浆中胃平滑肌收缩和乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的体外活性作用，发现阿考替胺可以显著增强电场刺激引起的胃平滑肌收缩以及乙酰胆碱诱导的胃平滑肌收缩，对 AChE 有混合抑制作用，透析混合物后阿考替胺对 AChE 活性的抑制率明显降低[22]。这些结果表明，阿考替胺通过抑制 AChE 活性增强了豚鼠胃平滑肌中乙酰胆碱依赖性的收缩，并且对豚鼠胃中的 AChE 具有混合抑制作用。

苯甲酰胺类化合物舒必利是选择性多巴胺 D2 和 D3 拮抗剂，是具有抗精神病和抗抑郁活性以及促进胃肠动力的促动力药物[23]。Gallego 等[24]使用器官浴研究了从 46 例减肥手术患者体内获得的来自人胃（胃窦和胃底）和空肠的环形肌条，探讨左旋舒必利对离体肌条的主要自发和电场诱导的体外收缩模式的影响。结果表明，左旋舒必利引起电场诱导的胃窦胆碱能收缩增加，但胃底收缩不增加；使空肠的张力和自发收缩频率略有下降，但对胃的张力和自发收缩没有任何主要影响。左旋舒必利对人体消化系统促动力作用主要是促进胃窦和空肠兴奋性肠运动神经元释放乙酰胆碱，从而增强电场诱导的收缩。目前的研究结果可能有助于解释这种药物在体内的促动力作用。

2.2 炎症性肠炎

炎症性肠炎包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是胃肠道的一种特发性慢性炎症性疾病[25]。我国溃疡性结肠炎的发病率逐年上升，且溃疡性结肠炎有并发结肠癌的危险。Kim等[26]合成了苯甲酰胺类化合物舒必利的前体药物甘氨酰舒必利（glycylsulpiride，GSP），GSP 与盲肠内容物一起温育时，GSP 转化为舒必利，而与小肠内容物一起温育时，GSP 不能转化，即 GSP 可以靶向结肠部位。对 2,4-二硝基苯磺酸（DNBS）诱导的结肠炎大鼠给予 GSP 治疗，发现 GSP 能明显改善炎症结肠的损伤，降低 80.5% 髓过氧化物酶（一种白细胞酶）活性，降低炎症结肠中炎症介质的水平。因此，GSP 这一结肠靶向的舒必利前药可以作为抗结肠炎的候选药物。

3 苯甲酰胺类化合物用于消化系统肿瘤治疗的研究

3.1 胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间质肿瘤，可出现在胃肠道的任何地方，通常由酪氨酸激酶受体 KIT[27]或者血小板衍生生长因子受体-α（platelet-derived growth factor-α，PDGFR-α）[28]激活突变引起。手术切除是局部 GIST 治疗的主要方法，但至少一半的患者存在术后复发问题。苯甲酰胺类化合物伊马替尼靶向于活化的 KIT，可用于治疗复发性或转移性胃肠道间质瘤[29]。胃肠道间质瘤术后是否需要口服伊马替尼，可通过对肿瘤患者的复发危险度进行评估来确定，具有中高危复发风险的患者，建议将伊马替尼作为辅助治疗措施。不同基因突变类型患者，辅助治疗的获益存在差异。341 名具有高度复发风险的患者通过 KIT 和 PDGFR 的突变分析集中确认和定位 GIST，并使用常规测序法进行了集中测序，然后进行为期 36 个月的伊马替尼观察治疗。结果发现，KIT 第 11 外显子缺失突变的患者给予伊马替尼治疗的持续时间较长，且获益最多，伊马替尼的治疗可减少与第 11 外显子 557和（或）558 密码子缺失 KIT 突变相关的 GIST 复发风险[30]。

3.2 肝癌

肝癌是发生在肝脏的恶性肿瘤，本文前面提到的几种肝脏疾病都有可能诱发肝癌，肝癌在我国发病率与致死率都很高。

有学者设计并合成了一系列新的 N-哌啶苯甲酰胺衍生物，其中化合物47 对肝癌细胞 HepG2 显示出良好生物学活性，IC50值为 0.25 μmol/L。蛋白质印迹分析表明，化合物 47 抑制 cyclin B1 和 p-Rb 的表达，并增强 p21、p53、Rb 和 p-AMPK 表达。此外，通过流式细胞术观察到化合物 47 可诱导 p53/p21 途径的细胞周期停滞，具有治疗肝癌的潜在活性[31]。

4 苯甲酰胺类化合物用于消化系统疾病的新型制剂研究进展

由于新型苯甲酰胺类化合物大多处于早期药学和药理学研究阶段，故本部分主要围绕已上市用于消化系统疾病的苯甲酰胺类化合物药物的新型制剂研发进行综述。

4.1 胃漂浮片

用于治疗胃肠道间质瘤的传统药物甲磺酸伊马替尼片剂，给药后快速到达相对较高的峰值血药浓度，需要频繁给药以保持血浆药物浓度在有效范围内，而这会导致副作用产生，降低有效性以致其治疗效果差。Kadivar 等[32]采用湿颗粒法制备了甲磺酸伊马替尼胃漂浮缓释片，当该片剂与胃液接触时，制剂中含有的 NaHCO3与胃液中的盐酸反应，持续释放二氧化碳气体，使片剂能够一直漂浮于胃肠道上部，持续释放药物，以维持病灶部位的有效血药浓度，降低给药频率，克服传统片剂的不足。对所制备的不同处方甲磺酸伊马替尼胃漂浮缓释片进行漂浮行为、体外药物释放和膨胀指数研究，评估片剂的各种物理参数，包括重量变化、厚度、硬度、易碎性和药物含量，以及进行 6 个月的稳定性研究和体外胃动力学研究。结果表明，制备 24 h 胃漂浮缓释片的最佳处方组成为：14.67%（w/w）HPMC K4M，10.67%（w/w）海藻酸钠，1.33%（w/w）卡波姆 934P 和 9.33%（w/w）NaHCO3。体外释放研究表明，所制备的胃漂浮缓释片与传统片剂相比，max更低，max更高，可使血浆有效药物浓度保持 24 h。因此，甲磺酸伊马替尼胃漂浮缓释片是一种较好的胃肠道肿瘤化疗药物缓释系统，具有良好的缓释效果，吸收效果好，副作用小，值得临床推广应用。

4.2 微胶囊

如前文所述，苯甲酰胺类药物舒必利可用于治疗胃肠道动力障碍及肠炎。Kim 等[33]使用溶剂蒸发法制备了含有不同比例的左旋舒必利、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、月桂基硫酸钠（SLS）、D-α-生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）的微胶囊，其中，PVP 作为聚合物载体材料，SLS 作为表面活性剂，而 TPGS 作为吸收促进剂。对所制备的微胶囊理化性质、溶解度和体外释放进行测定，评估 TPGS 浓度对不同剂量口服生物利用度的影响。结果显示，微胶囊将结晶药物转化为无定形形式，并显著提高了药物的溶解度、释放度和口服生物利用度。此外，微胶囊中的 TPGS 浓度几乎不会影响药物的结晶度、粒径和释放，但会大大提高药物的溶解度和口服生物利用度。当药物:PVP:SLS:TPGS 重量比为 5:12:1:20 时，微胶囊口服生物利用度比普通制剂生物利用度提高约 3.3 倍，该处方可以用于左旋舒必利的候选制剂。

4.3 鼻用凝胶

盐酸伊托必利是一种苯甲酰胺类化合物，具有抗胆碱酯酶活性和多巴胺 D2 受体拮抗活性，临床上用作治疗胃肠道动力障碍。Marzouk 等[34]制备了盐酸伊托必利热可逆性黏膜黏附鼻用凝胶，以避免普通口服制剂的首过效应。将盐酸伊托必利掺入热可逆性聚合物（如泊洛沙姆 407），再加入不同浓度的各种黏附性聚合物的混合物，制备得到热可逆性黏膜黏附凝胶制剂，通过傅里叶变换红外（FIR）和差示扫描量热法（DSC）研究药物与聚合物之间的相容性，评价制剂的透明度、pH 值、胶凝温度、黏膜黏附强度、凝胶强度、黏度和药物含量、药物体外释放度和溶解效率及稳定性。含有 18%（w/v）泊洛沙姆 407 的制剂处方 F1 和 0.5%（w/v）HPMC K4M 或 MC 的制剂处方 F17 显示出更高的稳定性，且具有合适的凝胶化温度、溶解速率、pH 值、药物含量、黏度、黏膜黏附强度和凝胶强度。此研究为盐酸伊托必利热可逆性黏膜黏附鼻用凝胶的体内研究实验奠定了基础，证明盐酸伊托必利热可逆性黏膜黏附鼻用凝胶可作为治疗胃肠道动力障碍的候选制剂。

4.4 脂质体

本文之前提到伊马替尼可以用于治疗非酒精性脂肪肝，但有研究表明，大多数接受伊马替尼治疗的患者在整个治疗过程中都会出现剂量依赖性的药物不良反应，包括心脏、肺甚至肝脏毒性，伊马替尼在几乎所有器官的广泛生物分布是产生这些不同副作用的原因[35]。因此，需要研发载伊马替尼肝靶向药物输送系统，增加关键靶细胞或靶组织的浓度，降低对其他组织或细胞的毒性。El-Mezayen 等[36]基于肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）是肝纤维素化发病机制且是体内维生素A（vitamin A，VA）的主要储存细胞，运用薄膜法制备了偶联维生素 A 的载伊马替尼脂质体（VA-coupled imatinib-loaded liposomes，ILC），以靶向肝星状细胞。对 CCl4诱导的肝纤维化大鼠腹腔注射偶联维生素 A 载尼罗红脂质体（VA-coupled liposomes loaded with Nile Red，LCNR），进行活体动物成像示踪。结果表明，LCNR 在肝脏中优先蓄积；在冰冻的肝组织切片中，LCNR 与免疫荧光标记的 PDGFR-β的共定位证实了 VA 偶联脂质体对 HSC 的靶向性；腹腔注射 ILC 后的生物分布研究表明，除常规在其他器官（心脏和肺）的有限生物分布外，其肝脏蓄积量比常规伊马替尼制剂高 13.5 倍，从而减少了常规制剂的不良反应；与常规伊马替尼制剂相比，ILC 治疗可有效抑制磷酸化 PDGFR-β 的表达；肝功能检查以及肝毒性和肝纤维化的逆转与常规伊马替尼制剂相比，在统计学上有显著改善，纤维化介质（羟脯氨酸、转化生长因子-β 和基质金属蛋白酶-2）水平趋于正常化。因此，与常规伊马替尼制剂相比，靶向 HSC 的伊马替尼脂质体表现了出色的抗纤维化作用，并降低了细胞毒性，证明伊马替尼的靶向脂质体递送系统是一种治疗肝纤维化的新方法。

5 总结和展望

消化系统疾病发病普遍且易发展成为严重疾病，尽管人类对消化系统疾病的认识越来越清晰，针对消化系统疾病治疗的药物研究也越来越多，然而仍不能满足临床需求。苯甲酰胺类化合物治疗消化系统疾病的药理效果十分显著，药理机制越来越明晰，因而得到了越来越多的研究和关注。新型苯甲酰胺类化合物目前主要处于早期药学和药理学研究阶段，即使有些化合物已经在动物体内证实安全有效，仍需要进一步的临床试验验证其确切的疗效，在此之前，更需要为苯甲酰胺类化合物设计合适的剂型，使其具有更好的生物利用度、更高的靶向性和更低的毒性，以达到更有效的治疗效果。因此在苯甲酰胺类化合物药物的研发方面，需要医药科研工作者投入更多的精力。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2020.06.008

“重大新药创制”国家科技重大专项（2019ZX09201001-003- 007）

李桂玲，Email：liguiling1999@163.com

2020-03-17