1例新生儿耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌合并金黄色葡萄球菌感染的药学监护

姚 芳，张晓东，阿日贡高娃（.内蒙古自治区妇幼保健院药剂科，内蒙古 呼和浩特 0000；.内蒙古自治区药品检验研究院化妆品科，内蒙古 呼和浩特 0000；.内蒙古自治区妇幼保健院新生儿科，内蒙古 呼和浩特 0000）

2019年3月，国家卫生健康委办公厅下发了“关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作”的通知，强调临床药学要参与到感染性疾病的多学科诊疗中，加强临床药师的培养和配备，转变药学服务模式，充分发挥临床药师在感染性疾病诊治中的作用。我院自2011年开展临床药师工作，至2018年正式固定新生儿科专职临床药师，为新生儿科提供药学服务。CHINET中国细菌耐药监测结果显示：2018年临床分类菌种中，肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）分别位列第二、第一位，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）检出率已达到10.1%，2015年至2018年耐药增长快速[1]。笔者对1例早产儿气管插管末端细菌培养结果为CRKP，脐静脉导管细菌培养结果为SA感染的病例进行药学监护、分析讨论，旨为临床治疗提供参考。

1 病例概况

患儿，男性，胎龄32+5周，顺产于我院，出生体重1840 g，羊水清亮，脐带正常，胎盘、胎膜无异常，其母胎膜早破不足18 h分娩，分娩前给予地塞米松1次促胎肺成熟。患儿出生后不久出现呼吸困难，进行性加重，伴呻吟、吐沫，无发热、抽搐。于2019年5月9日，出生后1 h转入新生儿科。

入院查体：T 36.5 ℃，P 150次·分-1，R 49次·分-1，BP 72/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。三凹征阳性，呼吸音粗，未闻及啰音。胸片提示：肺透明膜病Ⅲ–Ⅳ期；血常规：WBC 8.22×109·L-1，N% 37%，L%24.4%，PLT 195×109·L-1，基本正常。CRP 0.06 mg·L-1，PCT 0.261 ng·mL-1。

2 主要治疗经过

入院后给予气管插管，连接有创呼吸机，气管内滴入猪肺磷脂注射液360 mg，促肺成熟。给予青霉素（9万单位，q 12 h，ivgtt）预防B族链球菌（group Bstreptococcus，GBS）感染。考虑患儿病情重，开放外周静脉存在一定困难且不能较长时间维持，给予PICC置管。入院第3日（D3）复查感染指标：CRP 7.21 mg·L-1，PCT 17.89 ng·mL-1，较前升高，给予头孢美唑（90 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗，医生咨询临床药师是否继续使用青霉素，临床药师查阅患儿母亲情况，结果显示：早产主因其母宫颈机能不全所致，8年前曾32周早产1女婴，目前体健，当年无GBS感染情况。本次胎膜早破约2 h，分泌物查GBS核酸检测结果尚未回报。考虑GBS感染可能性不大，且患儿已经给予青霉素48 h，故建议停药，医师予以采纳。

2019年5月13日（D5）患儿生命体征平稳，拔除气管插管，撤除有创呼吸机，改无创呼吸机继续辅助通气。气管插管末端送检细菌培养。三日后细菌培养结果如下：肺炎克雷伯菌，亚胺培南、第三及第四代头孢菌素类、含酶抑制剂β-内酰胺类、头霉素类抗菌药物均耐药，庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、环丙沙星、呋喃妥因、氨曲南敏感，诊断CRKP感染。临床药师考虑庆大霉素和多粘菌素的肾脏毒性和神经毒性，限制了其在新生儿的应用，喹诺酮类不能用于新生儿，故建议更换敏感药物氨曲南（30 mg，q 8 h，ivgtt）进行治疗。2019年5月18日（D10）再次复查感染指标CRP 0.06 mg·L-1，PCT 0.251 ng·mL-1，较前恢复正常，之后两次送检痰培养，均为正常菌群。2019年5月21日（D13）夜间患儿出现青紫1次，刺激后缓解，予拔除PICC导管，送检细菌培养，两日后细菌培养结果如下：金黄色葡萄球菌，青霉素耐药，红霉素、万古霉素、头孢哌酮、利奈唑胺等敏感。同时CRP 9.79 mg·L-1再次升高。考虑万古霉素、利奈唑胺两药级别过高，建议给予既对SA敏感，又对产β-内酰胺酶阴性菌稳定的头孢他啶（0.1 g，q 12 h，ivgtt）治疗。后再次复查CRP分别为5.41 mg·L-1、＜0.5 mg·L-1，2019年5月30日（D22）患儿精神反应好，纠正胎龄35+5周，体重2.1 kg，血培养未见细菌生长，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 初始抗感染治疗方案选择

患儿小于37周早产，其母GBS情况不明，根据“国家抗微生物治疗指南”有预防用药指征[2]。预防用药应首选青霉素，早产儿和7 d以内新生儿，一次5万单位·kg-1，bid[3]，患儿体重1.8 kg，单次用量9万单位，用法用量合理。药师建议密切监测青霉素过敏情况，如有速发型过敏，可更换为红霉素或克林霉素，预防用药48 h后停药。

患儿入院第3日CRP、PCT指标明显升高，考虑存在感染，给予头孢美唑治疗。头孢美唑是治疗新生儿和未成熟婴儿严重感染的一种安全有效的抗生素，需要注意的是，其可能引起使用者维生素K缺乏，从而导致低凝血酶原血症、出血倾向等。该患儿入院有纤维蛋白原危急值0.71g·L-1报告，已给予肌肉注射维生素K1预防出血，嘱密切监护消化道、皮下出血，必要时复查凝血相关指标。

3.2 CRKP及SA治疗方案选择

检出CRKP后，药敏试验提示氨曲南敏感，考虑可能与其耐金属酶的特性有关，故药师建议选用氨曲南，但因该药在新生儿临床使用较少，医师对氨曲南的安全性存在疑虑，临床药师解释该CRKP所有敏感药物中，以氨曲南对新生儿的毒副作用最低。氨曲南不良反应以过敏反应居多[4]，主要表现为皮疹、寒战、呼吸急促等，严重者可致过敏性休克，亦有发热伴药疹不良反应的病例[5]，大多数不良反应发生在给药15 min内，也有迟发型过敏反应的报道，发生时间为用药3–14 d。其他如心律不齐、转氨酶升高、腹泻等不良反应报道均与说明书已知不良反应一致[6]。给药时减慢滴速并在开始给药后20 min内加强巡视，可减少或及时发现不良反应。同时注意药物应足量足疗程，以免诱导耐药。该患儿给予30 mg·kg-1，tid，用法用量合理。

患儿氨曲南治疗期间虽未再检出CRKP，但PICC置管末端又培养出SA，为避免再次出现这种不敏感病原菌感染的情况，给予头孢他啶治疗。我国新生儿败血症主要致病菌为以SA为主的阳性菌[7]，头孢他啶对绝大多数肠杆菌科细菌有高度抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定，对院内常见的铜绿假单胞菌抗菌作用强，对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等阳性菌及厌氧菌中的消化链球菌也具有一定的抗菌活性。患儿出生后16 d，应给予25–50 mg·kg-1[3]，患儿目前体重2.0 kg，一次0.1 g，q 12 h，用法用量合理。患儿从入院起已经给予20余天的抗菌药物治疗，建议检查G试验，避免继发真菌感染。如有腹胀、腹泻、肠鸣音异常等需及时查便常规，必要时给予微生态制剂，以免引起伪膜性肠炎。

4 讨论

CRKP感染致死率高，治疗难度大，已在很多国家出现和报道[8-10]，尤其对新生儿健康构成严重威胁，有来自哥伦比亚的学者报道了世界首例儿童CRKP感染，随后该地区又在2014年报道了一起发生在新生儿重症监护病房的CRKP暴发感染[11]。我国2018年新生儿CRKP的检出率也高达15.3%，是所有年龄组中最高的，且呈逐年上升趋势[1]。我院新生儿以往未检出CRKP，该病例尚属首例，氨曲南为敏感药物。考虑可能因为该CRKP产金属酶，能水解所有β-内酰胺类抗生素，唯一不能水解耐金属酶的氨曲南。2018年我院氨曲南对肺炎克雷伯菌敏感度为91.7%，故最终给予氨曲南单药治疗。但此方案未考虑到患儿住院时间长，有PICC导管植入，存在院感的高危因素，单用窄谱β-内酰胺类抗菌药物氨曲南略有欠缺，对后来培养出的金黄色葡萄球菌无抗菌作用。后经查阅资料，有报道新生儿给予美罗培南作为联合用药之一，其治疗有效率较高[12]，另一项研究也得出磷霉素联合美罗培南治疗新生儿CRKP疗效显著[13]，今后我院在治疗CRKP感染时，可根据情况在敏感药物的基础上联用美罗培南。另有国内一例7月大患儿，血流感染肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP），药敏显示亚胺培南耐药，美罗培南中介，但予美罗培南联合阿米卡星治疗2周效果不佳，改用替加环素治疗有效[14]。国外有报道替加环素联合氨基糖苷类、环丙沙星治疗儿童CRKP感染效果好[15]，还有研究[16]显示多粘菌素在儿童体内的肾毒性及神经毒性较成人发生少，对于肾功能正常的儿童可使用多粘菌素，这些为我们治疗CRKP提供了更广阔的思路。另一方面，应注重采取严密的接触隔离措施，加强科室内部感控监督，尤其是医护人员手部、新生儿暖箱等部位的细菌监测，避免细菌的携带播散，必要时需对环境进行全面的清洁，甚至停诊消毒。在本病例中，临床药师参与新生儿CRKP的药物治疗，确保了治疗的有效性，以新生儿抗感染治疗为切入点，充分体现了临床药师的专业价值。