泌尿生殖道炎症及相关指标与男性不育关系的研究进展

程 曦 陈 斌

上海市交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海市男科学研究所（上海 200001）

随着现代社会生活方式的改变与工作压力的增加，人类的生育能力有明显下降的趋势。 不育是指夫妻之间发生无避孕性生活长达一年而女方仍未受孕。 在全球范围内，有15%的育龄夫妇不育。 不育的发生受到男女双方因素的影响， 其中因男性因素导致的不育占50%左右[1]。 先天解剖结构畸形、精索静脉曲张、环境毒物接触、免疫与炎症、遗传与内分泌等诸多因素可导致男性不育。 有研究发现6.9～8.5%的不育男性存在泌尿生殖道的炎症与感染[2]。 男性睾丸、附睾、前列腺等内生殖器的生物功能都可受到炎症的损害， 从而导致精子发生、精子运输以及精子功能的改变。 本文讨论了泌尿生殖道炎症与男性不育之间的关系， 以及相关炎症指标的临床意义。

一、泌尿生殖道炎症

炎症是机体对抗感染性、 创伤性或化学性损伤的复杂防御反应， 由活化的白细胞及各种免疫细胞因子参与。 炎症根据病程长短可分为急性炎症和慢性炎症两类， 根据有无病原体感染又可分为感染性炎症和非感染性炎症。

（一）急性炎症与慢性炎症

泌尿生殖道急性炎症可以出现尿道红肿、尿痛、尿频、尿急、尿不尽等不适症状。 慢性炎症可发生于急性炎症之后， 但大多数有泌尿生殖道炎症的男性患者并没有相关临床症状。 一项对无症状不育男性的睾丸组织标本的评估结果显示，50%以上的样本存在睾丸白细胞浸润的现象[3]。

（二）感染性炎症与非感染性炎症

引起男性泌尿生殖道感染的病原体的支原体、衣原体、淋病奈瑟球菌、非性传播的细菌、病毒、与寄生虫等。 感染可以引起炎症反应，其中革兰氏阴性菌是导致男性泌尿生殖道感染的主要病原体， 可通过释放内毒素脂多糖引起感染部位的炎症反应[4]。 非感染性炎症原因包括创伤、肿瘤、药物治疗、饮食因素、激素改变等。在精原细胞瘤患者的睾丸、 单侧睾丸肿瘤患者的对侧睾丸中可以见到淋巴细胞浸润的现象[5]。 系统性自身免疫性疾病如红斑狼疮等可能累及睾丸、附睾的血管，从而导致局部炎症[6]。

二、炎症与男性不育

精子在睾丸的曲细精管中产生， 输送至附睾中生长成熟，经输精管到达精囊并储存，最后通过前列腺包裹的射精管、尿道排出体外。 前列腺、精囊腺和尿道球腺产生的分泌物是精液的组成部分， 对维持精子的正常生理功能至关重要。 精子的发生与排出涉及到各种器官之间相互作用， 以上过程都容易受到各种炎症的影响。

（一）不同部位炎症影响精液质量

1.前列腺炎

美国国立卫生研究院将前列腺炎分为四类，NIH I类是急性细菌性前列腺炎，NIH II 类是慢性细菌性前列腺炎，NIH III 类是慢性盆腔疼痛综合征，根据患者前列腺液、前列腺按摩后尿、精液标本中是否存在有诊断意义的白细胞又分为III A 和III B；NIH IV 类是无症状前列腺炎，在前列腺分泌物(EPS)、精液和活检组织中发现大量白细胞和（或）细菌而没有出现慢性盆腔疼痛的症状[8]。

在一项关于中年男性生育相关参数的研究中，健康男性群体中精子参数正常的比例明显高于II 型、III型前列腺炎男性[7]。 通过对IV 型前列腺炎男性不育患者和无前列腺炎的男性不育患者的研究发现前者精液正常形态率、前向运动精子百分率、低渗肿胀试验均低于后者[8]，表明前列腺炎可导致精液质量的下降。

2.附睾炎

附睾炎的发生率明显低于前列腺炎， 急性附睾炎通常发生于单侧， 高达60%的患者的睾丸会受到影响从而继发附睾睾丸炎。在＜35 岁的男性中，参与附睾炎的病原体通常是性传播病原体， 而在＞35 岁的男性患者的附睾炎的发病有肠道病原体的参与[9]。

在附睾炎/附睾睾丸炎急性期，可观察到精子浓度的暂时性下降，在3 到6 个月内可逆。 有大约10%的患者有持续性无精子症，30%的患者有少精子症[10]。 有研究发现慢性附睾炎可以降低精子活力， 当伴有瘦素水平的升高时可出现精子浓度和正常形态率的降低[13]。

3.睾丸炎

睾丸炎可表现为急性症状或慢性无症状。 急性睾丸炎中由细菌性附睾炎上行感染引起的继发性睾丸炎较常见，而孤立性睾丸炎较少见，后者在大多数情况[12]。在青春期前的男性中， 大多数睾丸炎病例是由病毒性腮腺炎感染引起的。 细菌性睾丸炎的大多发生在性活跃的男性与出现尿路感染或前列腺增生的老年男性群体中。 自身免疫性睾丸炎是一种慢性睾丸炎，其特点是生殖细胞发生变性和凋亡， 免疫细胞的增多以及其分泌促炎细胞因子如IFN-γ、IL-6 和TNFα 改变了睾丸的免疫抑制微环境, 出现抗精子抗体 （Antisperm antibodies，ASAs）[13]。

睾丸有产生精子和合成睾酮的双重功能， 睾丸发生炎症将会损伤睾丸功能，导致生精停滞、血清睾酮合成减少等，造成男性生育力下降。

4.其他器官炎症

精囊腺可以分泌多种物质,如果糖、抗坏血酸、前列腺素等，约占精浆的50～80%。 前列腺素及其他蛋白质参与调节精液的黏稠度、维护精子DNA 的稳定性以及抗氧化等过程。精囊炎症可以影响腺体的分泌。尿道球腺可以发生钙化致导管阻塞， 在性兴奋期间影响相关外分泌物的分泌[14]，从而影响精液的质量。 尿道炎可逆行性发展为附睾炎、附睾睾丸炎，损害精液质量。 此外，尿道炎可引起尿道瘢痕和狭窄， 导致射精量减少和生育力下降。

（二）炎症引起不育的相关机制

1.氧化应激

精液中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）主要来自精子、生精细胞和白细胞，正常情况下少量的活性氧的存在可以调节精子的功能[15]。但过多的活性氧可以与精子细胞膜上丰富的多不饱和脂肪酸反应， 破坏精子细胞膜的功能。丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是脂质过氧化的降解产物之一，可以结合精子的DNA 与蛋白质从而影响正常的功能[16]。 Dorostghoal M 发现不育男性机体发生氧化应激，MDA 明显升高， 超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase，GPx)活性显著降低，精子DFI 升高[17]，表明氧化应激可以破坏精子细胞DNA 的完整性。

有证据表明炎症可以导致氧化/抗氧化系统失衡，活性氧的大量增加，产生氧化应激状态。 白细胞精子症男性精液中ROS 含量明显高于非白细胞精子症男性[18]。

2.病原体

病原体可以通过直接与精子细胞相互作用、 影响精子的发育、成熟与运输，产生ASAs，破坏精子结构，影响精子参数从而干扰男性的生育能力。 HIV 可以吸附到精子表面并穿过质膜[19]，HBV 可以透过血睾丸屏障，穿过精子质膜并整合至基因组中。HBV 感染患者能在精原细胞表达HBx 蛋白使精子组蛋白替换异常、精子DNA 损伤、细胞分裂减慢、凋亡增加[20]。 腮腺炎病毒可以感染支持细胞产生TNF-α， 最终诱导生精细胞凋亡[21]。有研究发现解脲脲原体阳性组精子P34H(精子透明带相互作用所必需的蛋白， 在精子穿过附睾时与精子结合)的表达和透明质酸酶(顶体反应的重要酶)的活性显著降低引起DNA 断裂，引起不育[22]。 溶脲脲原体和人型支原体的感染会导致精浆果糖和中性α 葡糖苷酶的减少,而这些标志物含量的变化会影响精子活力[23]。

3.附属性腺的功能障碍与生殖道炎症性梗阻

男性生殖系统的炎症可通过影响附属性腺的分泌、破坏输精管道、影响精液质量从而干扰生育能力。附睾和睾丸周围的非再生上皮细胞在受损后易疤痕化[27]，从而导致管道狭窄，导致射精量的减少和生育能力的受损。

三、泌尿生殖道炎症相关指标的检测

泌尿生殖道炎症常见于不育男性， 但对不育男性中的大多数人来说， 非侵入性诊断炎症的手段是有限的。 目前可通过泌尿生殖道的微生物检测、分析精液中相关成分的水平以判断泌尿生殖道是否存在炎症及感染，对后续治疗有一定的指导意义。

（一）微生物检测

对于泌尿生殖系统可疑感染的患者， 可取尿液样本、生殖分泌物行微生物检测。 样本可能会受到尿道正常微生物群包括表皮葡萄球菌和缓链球菌等非致病共生细菌的污染。 肠杆菌(如大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、变形杆菌)、肠球菌、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、衣原体和支原体都可引起泌尿生殖道感染。 对于快速生长的细菌可以行培养基培养， 而难以培养和敏感的病原体可以行核酸扩增技术 (nucleic acid amplification techniques,NAT)检测。 江锋[24]等人发现泌尿系统炎症患者的前列腺液及尿道分泌物中支原体的阳性率较高。

（二）精浆白细胞

精液中白细胞浓度大于1*106/m L 被定义为“白细胞精子症”。 有研究发现以精液中白细胞浓度0.2*106/m L 区分有无细菌精子症有更好的灵敏度和特异性[25]。精液白细胞水平升高可能是由于泌尿生殖道感染，然而白细胞水平升高还有其他多种原因，包括特定的暴露因素(吸烟、环境毒素、大麻和一些药物等)、泌尿生殖系统手术(如输精管结扎术和尿道手术)和自身免疫性因素。 白细胞水平升高也可能只是凋亡的一个标志，因为白细胞可被招募以处理死亡的精子。

精液中白细胞水平异常升高对精液质量参数有一定的负面影响，导致精子浓度、活力和正常形态百分率的降低[26]。精液白细胞水平升高是某些男性泌尿生殖道炎症的标志。 在开发出准确和非侵入性诊断泌尿生殖道炎症的标准化方法之前， 需要继续使用精液白细胞作为泌尿生殖道炎症的标志物。

（三）精浆弹性蛋白酶（sem inal plasma elastase，SPE)

精浆弹性蛋白酶是由精液中中性粒细胞产生的，生理条件下可以发挥抗炎作用。 当发生炎症反应，中性粒细胞大量迁移浸润，可以释放大量的精浆弹性蛋白。SPE 被认为是一种敏感的泌尿生殖道炎症指标， 通常认为正常男性的SPE＜280 ng/m L，患有泌尿生殖道隐性炎症的男性280≤SPE≤1 000 ng/m L， 显性炎症男性的SPE＞1 000 ng/m L。

精液中性粒细胞弹性蛋白酶的水平与与过氧化物阳性细胞数量呈显著正相关[27]，与精液密度、精子活动率及生化指标参数“酸性磷酸酶、柠檬酸和锌”呈显著负相关， 提示精液中过量的中性粒细胞弹性蛋白酶可以影响前列腺的分泌，对精子的质量有负面的影响，进而影响男性的生育能力[28]。

精浆弹性蛋白酶是一种可溶性蛋白酶,与白细胞不同，其在精液中分布均匀,可作为泌尿生殖系统炎症的指标。

（四）促炎细胞因子

活化的淋巴细胞和巨噬细胞通过释放细胞因子将炎症反应级联放大， 细胞因子包括一系列生物反应调节剂，如趋化因子、白细胞介素和生长因子。 参与男性生殖道炎症反应的促炎细胞因子主要是TNF-α、IL-6、IL-8[29]。

在无菌性炎症患者的精液样本中可观察到IL-6 水平的升高[30]。 段永刚等人[31]发现精浆中SPE、IL-6 和IL-23 对诊断慢性生殖道炎症有提示意义, 并且精浆IL-6 和IL-23 对精液质量影响可能会更大： 精浆IL-6、IL-23 与精子总数、存活率、活力呈显著负相关,IL-6 与精子DNA 碎片化指数呈显著正相关。 有研究发现男性超体质量患者的精浆TNF-α、IL-6 水平显著增加, 提示其泌尿生殖道存在炎症， 可引起精子形态和功能的改变,继而导致男性不育的发生[32]。

在炎症状态下白细胞也会释放细胞因子IL-6、IL-8和IL-10，而且在不同精子缺陷的亚生育能力男性的精液中上述三种细胞因子的含量不同， 这意味着精液细胞因子谱可能被用于检测男性生殖道炎症， 并有助于更准确地对亚生育能力男性进行临床分类[33]。

（五）抗精子抗体

在多达12%的不育男性和2.5%的可生育男性群体中发现了ASAs[34]。 ASAs 的形成与男性生殖道感染和炎症的关系仍是一个持续争论的问题。 炎症可能造成血睾屏障的破坏以及病原体和精子之间的交叉抗原性引起机体产生抗精子抗体。 在原发性不孕患者中，血液和精液中ASAs 水平的升高与附睾炎/ 睾丸炎病史有关[35]。前列腺炎合并不育男性血清ASAs 阳性率显著高于同期前列腺炎生育力正常男性，ASAs 的检测对男性前列腺炎的诊断具备相应敏感度,可以指导临床诊断与治疗[36]。

（六）活性氧和丙二醛

炎症可以导致体内ROS 的增加，引起氧化应激状态。 MDA 是脂质过氧化的降解产物之一。 发生泌尿生殖道炎症的患者精液中ROS 和MDA 的水平都有增高。

不育患者精液中MDA 水平明显高于正常生育男性,MDA 水平与精子活动率及精子密度呈负相关。引起精液中MDA 升高的常见原因有精索静脉曲张、 糖尿病、感染、吸烟、饮酒等,所以MDA 可作为诊断和治疗不育的敏感指标， 对于泌尿生殖道炎症的判断没有很好的特异性[37]。

白细胞所产生的过量ROS 可能是导致精子质量下降的主要原因之一。 检测精液中白细胞浓度和活性氧水平，可更好的判断泌尿生殖道的炎症与感染情况，并指导白细胞精子症的患者在抗炎治疗的同时结合抗氧化治疗。

（七）不同检测指标间的联系

精液中IL-6 与白细胞计数及弹性蛋白酶呈正相关。 有学者建议以白细胞计数联合精浆中IL-8 等参数确定白细胞精子症[2]。 研究发现不育男性精浆白细胞计数、SPE 浓度、 支原体培养阳性率都显著高于正常男性，其中SPE 浓度异常组的白细胞计数、支原体阳性率也显著高于SPE 浓度正常组[38]。 白细胞与过量的活性氧间也存在一定联系。 每种检测指标都有一定的灵敏度，可以进一步研究不用检测指标之间的关系，结合检测不同指标以更好地评价男性泌尿生殖系统的炎症状况。

四、结语

男性泌尿生殖系统的炎症和感染可通过影响性腺的分泌、破坏输精管道、影响精液质量等从而干扰生育能力。 然而大部分的泌尿生殖道炎症患者没有临床症状。 考虑到男性泌尿生殖道炎症的高患病率和不育的相关风险， 对于想要生育的男性必要时可以行泌尿生殖道炎症和感染的检测。 虽然睾丸活检是证明睾丸炎症的唯一可靠方法， 但是有创性诊断对男性的生育力也会有一定的影响。 对于急性感染的有临床表现的患者可以行病原体的检测。 但对于无症状的慢性炎症的诊断存在一定的困难，可以行病原体、精液中白细胞、细胞因子和SPE 的检测。另外，在非侵入性诊断男性泌尿生殖系统炎症方面， 需要更深入的研究以期找到更灵敏的生化指标。