青光眼睫状体炎综合征的病因分析

黄 婧，石小佳，张文松

(吉林大学第二医院 眼科中心，吉林 长春130041)

青光眼睫状体炎综合征简称青睫综合征，1948年最先由Posner和Schlossman描述并命名[1]，也称Posner-Schlossman综合征(PSS)，是青光眼和非肉芽肿性前葡萄膜炎兼有的疾病，同时具有前葡萄膜炎和原发性开角型青光眼(POAG)的病理学特征。好发于20-50岁的青年男性，以单眼发病为主，房角开放，眼压升高反复发作。一般认为PSS能自行缓解，预后良好，但是病程长、眼压波动大、反复发作的患者也可产生视功能损害。了解该病的病因，以便及时诊治是保护视功能的关键措施。目前PSS的发病原因尚不明确，可能与以下因素有关：感染、免疫遗传、血管功能障碍、炎症介质、全身疾病等，本文将就国内外近期的研究结果作一综述。

1 感染

葡萄膜炎的病因复杂，主要有三方面，外因性、内因性、继发性，其中感染性内因是葡萄膜炎的常见病因。最近一些学者首次采用共焦显微镜比较PSS患者、单纯疱疹角膜炎(HSK)患者、急性房角关闭(aPAC)患者、自身免疫性疾病HLA-B27前葡萄膜炎(B27 AU)患者，发现PSS患者的角膜中朗罕氏细胞(Langerhan cell)数目和角膜基质细胞增殖与HSK患者相似，且均比aPAC和B27AU患者多，提示PSS与病毒感染有关[2]。

1.1 病毒感染

疱疹病毒科在自然界分布广泛，包括单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、带状疱疹病毒(VZV)等，引起人和动物的感染。在眼部，HSV和VZV可以引起角膜、巩膜、虹膜、视网膜的炎症和感染，CMV一直被认为是正常人群中无害的病原体，在免疫缺陷的患者中可以引起视网膜炎，但是近年来研究发现在免疫功能正常的人群中CMV常引起眼前节的炎症。由CMV引起的病毒性前葡萄膜炎以高眼压、硬币状角膜后沉着物(KPs)、结节状内皮改变、片状或弥漫的虹膜萎缩为特征[3,4]。有学者认为，当患者出现单侧轻微的眼前段炎症伴反复发作的眼压升高时，就应该考虑CMV感染[5]。近期有研究发现小梁网细胞支持CMV的复制，提示小梁网细胞的主动病毒感染可能是眼压升高的关键机制[6]，高眼压可能与小梁网炎性水肿，炎症细胞、炎性渗出物堵塞小梁网，小梁网内皮收缩增加流出道阻力有关。CMV引起的角膜葡萄膜炎有多种类型，其中最常见的两种为急性、复发性高眼压前葡萄炎，临床通常诊断为PSS，以及慢性高眼压前葡萄膜炎，临床通常诊断为Fuch’s综合征[7]。因此CMV存在于眼前房可能是PSS的病因。

近年大量研究结果支持CMV感染是PSS最主要的病因。一些研究者使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测26 例中国PSS患者房水和血清中的CMV IgG抗体，并用聚合酶链式反应(PCR)检测患者房水中的病毒DNA，阳性率为57.7%[8]。在伊朗，研究者采用PCR检测房水中病毒DNA，发现9名PSS患者中CMV阳性占44.4%[9]。在法国的一项研究中，36例CMV阳性的葡萄膜炎患者中，诊断为PSS的病例占69.4%[10]。另有研究者采用PCR技术发现西班牙PSS患者的CMV阳性率是56.2%[11]。这些研究提示PSS的CMV阳性率有地理差异，可能与种族、遗传、环境、饮食、气候等因素有关，虽然各地阳性率不同，但是都表明CMV感染与PSS发病有关。此外，CMV阳性率也与检测技术有关，CMV在新加坡人群中的血清携带率是87%，但是PSS的发病率却很低，可能是现有的检测技术不能发现所有的PSS患者[12]。最近有学者发现微液滴数字聚合酶链式反应(ddPCR)灵敏度更高、检测能力更强，在60名PSS患者的病例组中，定量聚合酶链反应(qPCR)检测到的CMV阳性率为33.33%，而ddPCR检测的CMV阳性率为45.00%，差异具有统计学意义[13]。另有学者发现经白蛋白校正后的CMV IgG抗体校正比值比单独检测CMV DNA灵敏度高，联合校正比值与核酸检测，检出率更高[14]。PSS患者的角膜后沉着物(KP)表现为典型的中等大小星状，在CMV葡萄膜炎患者也发现相似的星状KP。这些KP主要是因为炎症细胞周围的纤维蛋白沉积，PSS患者的KP周围也发现有相似的纤维蛋白沉积。这些相似之处进一步支持CMV是PSS的病因[15-17]。

HSV也被认为与PSS发病有关。Yamamoto等[18]利用PCR技术和southern印记杂交(southern blot)技术测定3名PSS患者急性发作期的房水样本，发现HSV扩增基因组片段，而10名正常对照组均为阴性，因此推测HSV感染与PSS有关。但是该研究年代久远，选取的病例样本数小。有报道称HSV引起的病毒性前葡萄膜炎临床表现与PSS有重叠，在PSS患者中可以检测出CMV或HSV病毒DNA[19]。但是近期有研究采用ELISA发现在PSS患者中，HSV-IgG和HSV-IgM的阳性检出率与正常对照组没有明显差异[20]。曾有研究者通过特异性的皮肤试验发现PSS可能与VZV感染有关。有研究提出眼带状疱疹伴发葡萄膜炎的33例患者中，虹膜睫状体炎有29例(87.9%)，并发青光眼有9例(27.3%)[21]。另有学者认为VZV是葡萄膜炎最常见的病因，大多数VZV DNA阳性的患者表现为急性前葡萄膜炎[22]。但是尚无直接证据表明VZV与PSS有关。

1.2 细菌感染

被认为与PSS发病有关的细菌主要有两种，幽门螺旋杆菌(HP)和溶血性链球菌。CY Choi等[23]通过ELISA检测血清中抗HP的IgG抗体，发现在40名PSS患者中，HP感染阳性率(80%)明显高于正常对照组(56.2%)以及同年龄一般人群(51.5%)，提出HP是PSS发病的重要危险因素。近期有数据分析的结果显示HP感染会增加开角型青光眼的发生率[24]，进一步支持HP与PSS可能有关。Viel A等[25]研究表明葡萄膜炎是链球菌后综合征的一种表现。另一项研究报道，PSS患者血清中ASO抗体的阳性检出率与正常对照组相比明显升高，两组间差异有统计学意义[20]。

2 免疫遗传因素

青光眼是与多种基因相关的遗传性疾病。发病年龄在40岁之前的早发性青光眼可为孟德尔常染色体显性或隐性遗传，发病年龄在40岁之后具有复杂遗传方式[26]。近期一项研究表明青光眼家族史与PSS预后关系密切，在48例PSS视功能损害患者中，41例有青光眼家族史，提示遗传可能与PSS有关[27]。HLA为人类白细胞抗原，也称为组织相容性复合体，与免疫系统的功能密切相关。许多眼科疾病被认为与HLA相关，例如急性前葡萄膜炎(AU)与HLA-B27，大约50%的AU患者为HLA-B27阳性[28,29]。Jun Zhao等[30]研究发现，HLA等位基因的多态性与PSS有密切关系，HLA-C*1402，A*1101～C*1402和B*5101～C*1402是PSS的危险因素，而HLA-B*1301和B*1301～C*0304可能是对抗PSS的预防因素。有研究基于HLA测序分型方法，证实在南方汉族人群中，PSS与HLA-DPA1及-DPB1基因多态性有关[31]。在南方汉族人群中，具有高度多态性的杀伤细胞免疫球蛋白(KIR)系统也与PSS有关，KIR的主要配体HLA-I类分子及KIR-HLA配受体组合型可能是PSS的保护性基因[32]。以上研究结果提示免疫遗传因子对PSS发病有一定作用。Zhao J等[33]在一名PSS患者基因序列中发现了新型的HLA-G等位基因：HLA-G*01:01:01:07，但是并未直接说明这与PSS发病有关。

目前PSS不能确定为免疫性疾病，但是免疫系统在PSS中的作用也有部分研究。有报道称68.2%的PSS患者UBM图像显示有中间葡萄膜炎的表现，而中间葡萄膜炎主要与免疫因素有关，因此提示PSS可能具有免疫易感性[34]。Shen SC等[35]发现PSS患者HLA-B27、抗SSA和抗心磷脂抗体阳性发生率比较高(16.7%)，且抗核抗体(ANA)阳性率为8.3%。另有学者采集81名PSS患者的血液样本，用双抗体夹心ELISA发现患者抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)明显高于正常对照组[36]。抗SSA抗体、抗心磷脂抗体、ANA、anti-dsDNA抗体均为自身抗体，自身抗体的出现提示机体针对自身组织、器官、细胞及细胞成分发生免疫反应。补体系统是先天免疫的重要组成部分，在消除病原体和宿主稳态中发挥作用。近期有实验选取79例PSS患者，用免疫散射比浊法和ELISA双抗夹心法检测患者活动期血清中补体活化成分，发现与正常对照组相比，PSS患者血清中C3、C4、C1q、FCN2等质量浓度明显升高，而Bb因子明显降低，差异均有统计学意义，提示补体系统的活化参与了PSS的发生发展[37]。

3 血管功能障碍

青光眼的特征在于视神经纤维层和视盘的损伤，以前认为高眼压是青光眼的主要危险因素，但是正常眼压性青光眼(NTG)也会出现视盘损害和视野缺损,因此学者提出血管功能障碍或结构异常导致的血液灌注不良可能与青光眼视神经损害有关[38]。POAG患者房水中内皮素1(ET-1)的水平升高[39]，NO和ET-1是维持血管张力和反应性的两种有效的血管调节因子，缺血和血管功能失调是两种因子失衡的已知原因，ET-1潜在的影响包括眼压改变、眼血流量、视网膜神经节细胞存活、视神经纤维完整性和眼组织重塑[40]。PSS具有POAG的病理特点，推测PSS也与血管舒张期血流速率降低且阻力指数增加有关，与对照组有明显差异[41]。Su-Chin Shen等[34]将肱动脉内皮细胞依赖血流介导的血管扩张(FMD)作为研究血管内皮功能的指标，发现12名PSS患者FMD明显低于正常对照组(4.81% vs 7.89%，P<0.01)。

4 炎症介质

炎症相关性青光眼即因为眼部(眼眶或眼内)炎症，破坏正常的房水循环从而引起的继发性青光眼。其原发病主要为PSS、Fuch’s综合征、虹膜睫状体炎。细胞因子在炎症性青光眼(包括PSS)中起着重要的调节作用[42，43]。PSS患者房水中的炎症变化表现为趋化因子CXCL8,CXCL10,CCL4增加，但是CMV DNA阳性与阴性患者之间没有明显差异[44]。有研究报道在PSS患者血清中，细胞因子IL-1β、IL-6、IL-12的水平较正常对照组相比明显下降[36]。另有研究者比较PSS患者和Fuch’s葡萄膜炎患者的房水，发现PSS患者中IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-1RA、 IL-6、 IL-8(CXCL8)、和MIP-1α(CCL3)显著升高[45]。使用药物消除炎性反应，降低PSS患者血清中IFN-γ、IL-4水平后，可以控制眼压、改善症状[46]。细胞因子的变化是否与CMV有关，及其在PSS中的作用有待深入研究。

前列腺素(PG)是花生四烯酸代谢产生的促炎分子，包括PGE2、PGI2、PGF2、PGD2、TXA2，其中PGE2可以增加机体疼痛敏感性，诱发炎症反应，引起血管扩张、血管通透性增加[47]。有学者检测21名PSS患者房水中PGE2的含量，发现PSS患者房水中PGE2的含量与对照组之间有显著差异，明显高于健康成年人[48]。儿茶酚胺特别是去甲肾上腺素对房水正常排出有重要调节作用，而PGE2可以抑制去甲肾上腺素的正常生理功能导致流畅系数降低从而引起眼压升高[49]。

5 全身疾病

PSS多见于20-60岁年龄段，以男性为主[50]，一项研究发现CMV DNA阳性的PSS患者中71.4%为男性[44]。年龄、性别的差异提示激素、内分泌等可能在疾病的发生发展中起一定作用。近期有学者报道了一例与经期相关的PSS，猜测可能与经期前体内雌激素撤退有关[51]。另有研究发现在68例PSS患者中具有全身内分泌或免疫系统疾病的患者共18例(其中糖尿病8例)，占26.47%，为高发人群，提示机体的内分泌、免疫系统参与了PSS的发病过程[52]。糖尿病是常见多发的代谢性疾病，可以累积全身多个系统，累及眼部时可以引起视网膜黄斑病、青光眼、白内障等，推测PSS可能也与糖尿病有关，但需要更多的研究来支持该观点。

6 其他

PSS曾被称为过敏性青光眼，近期有研究提出PSS的发病与季节有关，研究人员回顾10年间PSS患者的就诊次数，发现春季患者的就诊例数(29.9%)与就诊例次(28.9%)均高于其他季节，差异有统计学意义。而春季是过敏高发季节，提示过敏反应可能参与了PSS的发病[53]。此外，PSS常在患者情绪激动时发病，发病时交感神经兴奋性增高，副交感神经兴奋性降低，提示自主神经系统失调与PSS发病有关[49]。

综上所述，单一因素不能完全确定为PSS的病因，考虑可能是多种因素共同作用的结果。明确PSS的病因可以促进该病的治疗策略得到有效的发展，并且有助于预防该病的发生，因此未来还需要更深入的研究。