雄激素剥夺治疗对认知及脑功能影响的研究进展

蒋惠阳 综述 黄盛松 审校

同济大学附属同济医院泌尿外科（上海 200065）

雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）是前列腺癌的有效治疗手段， 但亦伴随一系列不良反应。 患者除躯体症状和情绪变化外，还可出现认知功能下降，痴呆风险增高，甚至脑功能改变[1，2]。 由于研究方法、随访时限及治疗药物等差异，目前对前列腺癌患者接受ADT 后认知及脑功能的改变及其发生机制、临床意义尚有争议。 本文将就新近相关研究进展做一综述。

一、ADT 与认知功能改变的关系

认知功能的概念非常宽泛，包括记忆、语言、思维、意识、情感、结构运用以及高级执行能力、定向力和自知力等。 ADT 是否影响前列腺癌患者的认知功能目前尚无定论。

一项基于癌症治疗相关认知功能评价（FACTCog）的随机对照研究显示：在ADT 12 个月后，实验组及对照组自我评估的认知功能调查问卷得分无显著差异[3]。 在一项横断面研究中，57 名受试者ADT 时间0.4～7.4 年（中位1.8 年），研究发现ADT 与疲劳、低体能、膀胱控制不良及性功能障碍有关，但是实验组与对照组之间未观察到认知功能改变的显著差异[4]。Meta 分析研究也得到类似结论：ADT 对总体认知功能障碍风险的增加无统计学意义[5]。 而一项涉及8 个认知领域，14 项神经心理学测试的研究， 对ADT 12 月后的数据进行回归分析发现：在注意力（P＝0.029）、视觉空间能力（P＝0.034）和工作记忆（P＝0.031）三个领域各有1项测试在12 月时出现了ADT 组得分低于对照组的情况， 但是在针对相同认知领域的其他神经心理学测试中并未有显著的差异；ADT 与加工速率、 语言流畅性、认知灵活性等领域的变化无显著相关， 研究认为ADT对前列腺癌患者的认知功能改变仅是微妙的， 可能有意义的[6]。 利用Pubmed 和ISI 数据库对8 项纵向研究和1 项横断面研究进行的系统回顾分析得到了类似的结果：ADT 可能只对特定的认知领域产生微妙的影响[7]，主要包括视觉空间能力、视觉空间记忆、工作记忆和执行能力等。 因此较多研究者倾向于ADT 仅影响部分认知功能，而非全部。 Nelson 等[8,9]研究认为接受ADT的前列腺癌患者中至少有47%～69%的人会出现至少一个认知领域的损害， 且更多发生在视觉空间能力及执行能力方面；Salminen 等[10]亦得到了类似的结论：26例初诊前列腺癌患者接受ADT 12 月后， 与初始对比，14 项神经心理学测试中， 视觉运动速度和反应时间的测试得分明显下降。

目前认为，上述的差异可能与各研究之间纳入标准、所用药物、 观察节点以及所用神经心理学测试方法的不同有关。 总之，ADT 可能会对前列腺癌患者的认知功能产生影响，但此认知变化可能仅是细微、只发生在特定认知领域，而非出现跨越多个认知功能的显著变化。

二、ADT 对认知功能影响的临床意义

痴呆实际为认知功能损害到一定程度， 出现明显临床症状的疾病。 存在认知功能损害的人，可进展为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）。MCI是介于正常老化和痴呆之间的一种过渡阶段的表现，病情可以好转、稳定，或进展为痴呆，每年有10%～15%的MCI 患者进展为痴呆，而正常人群中仅有1%～2.5%的比例进展为老年性痴呆[11]，远低于MCI 患者。

ADT 可能引起前列腺癌患者特定认知域的损害，尽管这种损害可能是轻微的，但此类患者进展为痴呆的可能性高于正常人群。 已有数项研究的结果表明，前列腺癌患者在ADT 后患阿尔兹海默性痴呆的发病风险提高[12-14]。除了阿尔茨海默性痴呆外，一项大型队列研究[15]从瑞典癌症数据库纳入了25967 例前列腺癌患者及121018 例健康对照者，跟踪随访2.8～6.3 年（中位4.3 年），发现接受ADT 的前列腺癌患者在治疗后第1～4 年，发生非阿尔兹海默性痴呆的风险比对照组升高； 而前列腺癌患者中接受观察等待或单纯抗雄治疗者发生痴呆的风险与对照组无异。 虽然数项研究发现ADT 可能增加痴呆的发病风险，但亦有研究不支持上述结论。在两个基于人口学的研究中，Khosrow-Khavar 等[16]（HR1.02，95%CI0.87～1.19）和Deka 等[17]（HR1.04，95%CI 0.94～1.16）均认为，ADT 似乎并不增加前列腺癌患者患痴呆的风险。

与ADT 导致认知域损害的争议类似，目前相关研究结论的异同可能受随访时限、临床治疗措施等影响。尽管不同临床分型的痴呆在ADT 使用后出现的概率不一，但多数学者仍认为ADT 确实可能增加前列腺癌患者患痴呆的风险。

三、ADT 影响认知功能的发生机制

ADT 影响认知的发生机制尚未完全阐明， 但主要与ADT 后患者体内雄激素急剧下降有关。 在70 岁以上非前列腺癌老年男性中，低睾酮水平与视觉运动、语言记忆、加工速度、空间能力等认知功能障碍有关[18,19]。雄激素受体在大脑中广泛表达， 尤其是海马区和杏仁核区，既往研究已经证明了这两个脑区与记忆、情绪之间的密切关系[20,21]。 而与ADT 相关的神经病理改变发生在上述相同脑区， 这与我们对雄激素受体基因表达位点的了解一致[22,23]。 对阿尔兹海默症病人进行尸检发现， 这些患者的主要神经病理改变为淀粉样斑块沉积和神经原纤维缠结[24]，而且研究发现ADT 后引起损伤的脑区与阿尔兹海默症患者出现损伤的脑区有重叠[25]。

动物实验证实， 剥夺雄激素可使啮齿类动物海马区突触下降40%，同时β 淀粉样蛋白沉积增加，额叶前部皮层神经传导发生改变， 这些特异性改变可能损伤正常的神经元功能[26]。 Papasozomenos 等[27]研究发现Tua 蛋白磷酸化导致细胞骨架结构异常和死亡，雄激素可通过防止Tua 蛋白磷酸化来影响认知功能， 从而在老化的大脑中发挥神经保护作用。 此外，雄激素受体基因的CAG 重复多态性可能也与认知功能损害有关[28]。

除了雄激素及其受体与中枢神经系统的相互作用外，ADT 可引起潮热及睡眠障碍，睡眠不足会扰乱淋巴系统对大脑天然β 毒素的清除过程[29]；其亦会对身体活动和功能产生不利影响，导致代谢综合征，而2 型糖尿病患者可发生脑区代谢改变，与ADT 患者的脑区改变相重叠[30]，这其中可能存在一定关联。 有研究发现睾酮可以改善血管状态，因此ADT 可能通过血管性因素导致局部的脑组织灌注受损，进而影响认知功能[31]。 有研究报道，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、阿比特龙等药物对中枢神经系统的影响各有差异[32]，如恩杂鲁胺可透过血脑屏障直接抑制γ-氨基丁酸门控氯通道， 产生中枢神经系统效应，增加癫痫、跌倒及认知障碍性不良事件的发生率。 上述均可能为ADT 引起认知功能损害的发生机制。

四、ADT 与脑功能改变的关系

前列腺癌患者认知功能的改变可能仅是轻微的，因此探索ADT 对认知功能的影响需要比神经心理学测试更敏感、更客观的评估方法。 功能性脑功能磁共振成像是一种新兴的神经影像学检查方式， 其原理是利用磁共振造影来测量神经元活动所引发的血液动力的改变， 通过检验血流进入脑细胞的磁场变化而实现脑功能成像，得到更精确的结构与功能关系[33]。

Herta 等[34]研究ADT 和脑形态变化发现，当实验组和对照组在认知功能测试（N-back 实验） 得分无差异时，实验组的额极皮质、背外侧前额叶皮质、主要运动相关区域皮质的脑灰质体积减少。不仅如此，对ADT 后各脑区之间功能连接的完整性进行分析可发现：前列腺癌患者ADT 后， 其前额叶皮层内侧面与背外侧前额叶皮质、右岛叶、右颞上回、前扣带回皮质之间的连接性均显著下降[35]；而对于单个脑区激活水平的分析中，Cherrier等[36]发现ADT 9 个月后，小脑区、后扣带回及双侧丘脑内侧区的代谢活性下降3%～4.8%不等， 此课题组进一步研究发现： 接受ADT 的前列腺癌患者在进行脑功能磁共振检查时，如同时接受三项有关视觉空间能力的神经心理学测试，当进行物体的空间位置回忆及心理旋转任务时，右顶枕区的激活水平较基线时显著下降[37]。 其余课题组亦发现类似现象，Herta 等[35]在接受ADT 的前列腺癌患者行脑功能磁共振检查时给予类似的“停止信号任务”测试，以观察任务测试刺激下的脑功能改变情况。结果发现ADT 6 月时前额叶皮质内侧、右岛叶、右中/下额叶皮质等脑区的激活水平明显低于基线水平；值得注意的是，当这些患者仅进行单纯“停止信号任务”认知功能测试，组间得分则无显著差异。 两者间的明显差异说明了当ADT 对大脑产生的影响尚不能被认知功能测试检查发现时，任务依赖或静息态脑功能磁共振就已能发现ADT 前后大脑细微的变化。

上述研究表明ADT 可对脑形态、脑功能连接及脑代谢产生特定的影响，从而影响认知功能。 但目前研究尚不能肯定影像学表现中的大脑结构和功能损伤是否会随着ADT 的持续而加重，亦或随ADT 的停止而减轻；同时尚不能肯定影像学呈现出的损害是否最终会表现为临床上可见的认知功能障碍症状。 其机理仍有待进一步研究。

五、展望

ADT 在前列腺癌治疗中具有举足轻重的作用，但患者在控制疾病进展、获得生存收益的同时，也会出现一些不良反应。 ADT 可能损害前列腺癌患者认知功能的报道日益增多。 目前多数研究认为ADT 可引起认知功能的改变，同时未来罹患痴呆的风险也高于常人。 早预防、 早治疗或可避免认知功能损害进展为认知功能障碍，甚至痴呆。ADT 后认知功能改变的具体机制尚未完全阐明，功能性脑功能磁共振已开始应用在ADT 与认知功能损害的研究中。 作为一种更敏感、更客观的检测手段， 功能性脑功能磁共振的应用或可加快研究进展，进一步揭示ADT 对认知功能、脑功能的影响。