生物材料在疫苗传递及免疫治疗方面的应用

刘 婷，王 汀

生物材料在疫苗传递及免疫治疗方面的应用

刘 婷，王 汀*

（安徽医科大学 药学院，安徽 合肥 230032）

介绍生物材料在疫苗传递及免疫治疗方面的研究进展。以国内外30多篇相关文献为依据,阐述了生物材料的理化特性及其在疫苗传递及免疫治疗方面的应用情况,展望生物材料未来的发展方向。生物材料具有功能多样、效力强大等突出特性，不但能够有效预防各种传染性疾病，还能用于针对包括自身免疫性疾病以及异体移植排斥等在内的诸多病症的免疫治疗。生物材料在疫苗和免疫治疗方面具有广阔的研究前景。

疫苗传递；佐剂系统；接种；抗原提呈；体液免疫应答；细胞免疫

生物材料是指能够与生物系统相互作用以实现医疗应用目的的物质。一些生物材料具有固有免疫刺激特性，有利于构建疫苗载体，作用于体内免疫细胞，调节某些免疫功能。同时，生物材料可以靶向多个免疫细胞群体和细胞内通路，将某些信号靶向特定的细胞、细胞器，或者某些机体组织。除了免疫原性外，生物材料还能够触发全身效应或减缓机体疼痛，改善抗原的稳定性，实现在欠发达地区自行接种疫苗。可见，生物材料能够作用于机体免疫系统，改变免疫反应的生理功能，从而影响疫苗接种及免疫治疗所产生的临床效果。本文作者主要对生物材料作为疫苗及佐剂载体以及免疫治疗方面的最新研究进展进行阐述。

1 生物材料具有改善疫苗和免疫治疗的特性

尽管近来疫苗和免疫治疗取得了许多重要进展，但人们越来越需要对免疫反应实现有效控制，以有效应对感染、癌症和自体免疫反应等顽固疾病。生物材料主要包括合成和天然的聚合物、脂类物质、自组装成纳米结构和人造细胞工程材料—具有独特的功能，为调控免疫反应提供物质基础[1-2]。生物材料大致包括：（1）由聚合物或脂类物质组成的纳米粒（nanoparticles，NPs）和微米粒（microparticles，MPs），可以将疫苗结合或递送于免疫细胞[3-4]；（2）稳定或可降解的植入支架；（3）可以靶向皮肤中免疫细胞的微针阵列等类似装置[5]。生物材料已经被广泛用于人体的假肢和移植，但迄今为止，其在药物传递方面的临床应用仍然少见，而在疫苗和免疫治疗方面更缺少上市产品。然而，生物材料在疫苗传递方面具有显著优势，例如，能够装载多种免疫物质，能够有效控制释放动力学，保护抗原免受酶的催化降解和极端pH的破坏，等等。此外，生物材料可以与抗体或受体的配体结合，为免疫细胞或组织提供分子特异性靶向传递，从而降低活性成分对机体的全身或局部毒性。

有机或无机材料合成的MPs和NPs在药物或疫苗靶向传递系统方面得到广泛研究与应用。脂质体是由包封内水核的两亲性脂质分子形成的NPs，为最多获得批准用于临床药物传递的生物材料，例如，Doxil/Myocet（阿霉素脂质体），Epaxal（甲型肝炎疫苗）和Inflexal V（流感疫苗）均为已经上市的脂质体制剂。脂质体之所以得到广泛应用，是因为其具有良好的生物相容性，能够装载亲水和疏水的多种物质，并且也易于实现某些特定的传递功能[6]。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）是人工合成的可降解聚合物，也广泛用于构建MPs和NPs。PLGA聚合物的化学特性使其能够灵活地控制自身物质降解，从而控制免疫组分释放[7]。此外，脂类和聚合物微粒，可以进一步饰以活性官能团，以使载体能够响应光、pH或其他刺激信号，实现触发释放。值得关注的是，最近的研究发现，PLGA以及许多其他生物材料所表现出的一些理化特性（例如电荷和重复的化学基序结构），甚至能够直接激活免疫通路[8]。这些固有免疫原性的发现，促使人们去进一步研究并阐明物质是如何激活、调节或抑制免疫途径的。例如，有的物质可能是通过与Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、炎性体或其他病原体传感器的相互作用，从而实现某一免疫效应。综上，让人们认识新型的材料不仅仅可以作为疫苗及佐剂载体，而且其本身也可以积极地调控疫苗或免疫治疗成分（例如抗原）诱导的免疫应答。

然而，生物材料的固有免疫原性特征，也会使其作为载体的设计，更具有复杂性，因为载体免疫原性可能不利于诱导免疫系统对其他组分的免疫应答。目前，一些研究者已着重研究通过蛋白质、核酸配体或其他免疫信号成分，通过自组装成纳米结构，而这些自组装纳米结构完全由免疫信号物质组成，可以模仿生物材料，产生令人瞩目的特性(如协同传递等）[9-10]。开发新的给药装置也是一项新兴的研究领域，例如微针、微型金属或聚合物针，这些装置能够将疫苗等成分靶向传递于常驻皮肤的免疫细胞，而不会穿透皮肤产生疼痛。微针还减少了医疗针头的使用，可控制药物的释放[11]，提高热稳定性，这很有利于在冷链受限的欠发达地区保证质量地配送疫苗。

2 生物材料影响免疫反应的理化特性

2.1 形状影响

即使没有其他免疫信号的存在，生物材料的形状也会影响其与抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）或其他免疫细胞的相互作用。一些研究表明，与球状微粒相比，椭圆状微粒能够改善所运载活性成分动力学，延长作用时间，从而增强免疫诱导效力[12]。例如，椭圆状PLGA微粒表面经多肽-MHC复合物和抗-CD2修饰后，可以模拟APCs呈递抗原方式，增强与T细胞的相互作用，从而比球形微粒能更有效地刺激T细胞。但是，这些相互作用可能会因细胞类型而异，巨噬细胞可能更偏向于摄取球状的NPs，而较少摄取椭圆状的NPs[12-13]。

2.2 粒径影响

生物材料的粒径范围在纳米至微米或更大的数量级上变化。尽管NPs可以达到几百纳米，但是粒径≤25 nm的生物材料纳米粒，更容易将抗原靶向递送至淋巴结（Lymph Node，LNs），更大的微粒则保留在注射部位并被APC内化，最后通过APCs将其递送至LNs[8, 14]。最近研究表明，肺部APCs[包括巨噬细胞和树突状细胞（Dendritic cells，DCs）]摄取50 nm的聚苯乙烯（Polystyrene，PS）微粒的效率及速度远高于500 nm的微粒[15]。值得注意的是，由于多种DC亚群参与、并倾向于摄取更小微粒，并将微粒通过细胞介导转运至LNs，所以，与摄取500 nm的微粒相比，摄取50 nm PS微粒的APCs能表达更多的共刺激标记物。在使用不同大小的抗原包被聚苯乙烯棒和球体的其他研究中发现，较小粒径的球形微粒更倾向于促进辅助性T1（Th1）的免疫反应。相反，更长而不是更粗的棒状微粒，更倾向于促进Th2免疫反应[16]，可能是因为较长的微粒呈现更密集抗原及更大表面积，更利于附着细胞或被细胞内化。以上这些结果均表明粒径大小在转运、APCs摄取、激活等免疫反应过程中发挥重要作用，同时也影响药物在临床上的应用[17]。生物材料的粒径大小、形状和化学特性之间的相互作用也突显了一个重要问题：如何更好地辨别出特定生物材料理化特性所发挥的作用，以便更合理的设计智能疫苗及免疫治疗载体。

2.3 表面性质影响

生物材料的化学性质会影响其固有免疫原性的活性，因此，其可作为调控这一参数的杠杆[18-19]。微粒的表面电荷也会影响APC的摄取作用，例如，带负电荷的微粒使APC对微粒的摄取量降低，从而抑制其诱导的适应性免疫反应[20]。由于不足以诱导耐受，带负电荷的材料有助于构建非免疫原性载体平台。微粒稳定性是另一个需要考虑的因素，因为许多纳米材料悬浮液会随时间延长而发生粒子聚集。除此之外，可降解的材料经常被用来控制抗原或其他疫苗成分的释放，但最近的研究表明，随着聚合物的降解和理化性质的改变，聚合物的固有免疫原性也会发生变化。因此，表面性质在生物材料的合理设计中具有重要意义。

3 生物材料改善传染性疾病疫苗的免疫原性和耐受性

针对传染性疾病的疫苗已经对人类健康产生了变革性的影响，但人们仍然继续探索如何利用生物材料进一步提高疫苗的免疫原性及耐受性，使抗原和佐剂的设计更合理及递送更有效。生物材料能增加活性成分稳定性，延长疫苗在欠发达地区的有效期，使原本难以应用的抗原得以发挥作用；生物材料作为传递系统，能够改变接种途径，减少患者疼痛，从而提高患者的依从性。

3.1 生物材料用于HIV疫苗

艾滋病是一种危害性极大的传染性疾病，病死率较高，目前在全世界范围内仍缺乏能够根治HIV感染的有效药物。最近研究发现，在感染HIV的模型小鼠和恒河猴中，生物材料能够显著提高HIV备选疗法的疗效。例如，采用脂质体递送HIV病毒包膜蛋白，能够促进淋巴细胞的摄取抗原及延长抗原滞留时间，并增强APCs对抗原的捕获。同时，脂质体能够共递送TLR激动剂和具有可调节蛋白密度的T细胞辅助表位，以增强小鼠抗体反应的强度及持久性[21]。这种可调节性可促进B细胞受体的聚集，从而增强抗原的交叉表达。另一种新兴的方法是在免疫接种或免疫治疗期间，将带有免疫调节物质的NPs附着到T细胞或APCs上，以改变它们的免疫刺激功能。

3.2 生物材料用于流感疫苗

流感疫苗发展已较成熟，人们着手研究可用于制备新型流感疫苗的生物材料，这些新型疫苗可以抵抗不断进化的流感病毒，能够提高患者的依从性，减少每年针对流感疫苗的重新设计。例如，基于PLGA NPs制备的流感疫苗，正在猪身上进行试验，检测其装载及保护灭活病毒抗原的能力，以及调控抗原释放性能，以制备能够应对不断进化的猪流感病毒的疫苗，通过接种这种疫苗实现交叉保护作用[22]。有研究表明，双层蛋白纳米粒子具有广泛的诱导作用，可用来对抗不同的流感病毒[23]。此外，由流感抗原经自组装形成的NPs能够保留抗原天然结构，有利于诱导机体形成具有交叉保护作用的免疫应答[24]。

最近进入临床验证并有广泛应用前景策略是微针疫苗递送系统。利用可溶性微针贴片接种流感疫苗是一项新的尝试，首次临床试验表明，该疫苗在1年多的时间内都处于稳定状态，即使患者自我接种也能产生与现有注射疫苗类似的免疫效果[25-26]。生物材料的这些最新研究进展可以变革疫苗的递送方式，能够制备出适用于欠发达地区的疫苗制剂。目前，微针作为HIV疫苗的传递系统也已处于探索阶段。

3.3 生物材料用于其他传染性疾病疫苗

基于生物材料的疫苗也在尝试用于应对其他传染性疾病。例如，针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌开发PLGA NPs疫苗已处于研究阶段[27]。抗原和佐剂经生物材料修饰后，可以控制细胞的摄取及改变细胞内含体酸化过程中对抗原和佐剂的处理方式，在人源化小鼠模型中可增强TLR信号传导，并产生具有长期保护作用的免疫应答。与此类似，处在研究阶段的具有响应性能的阳离子聚合物载体，能改善针对寨卡病毒及肺炎球菌[28]备选疫苗的免疫原性。综上，这些例子都阐明了另一个新兴的研究趋势：生物材料可以用来调控免疫信号传递的环境，或改变信号到达组织及细胞器，从而优化免疫诱导功能。

4 生物材料用于免疫治疗

耐受性失调可导致自身免疫性疾病—自身分子受到攻击、过敏及移植排斥反应等。一般来说，治疗这些病症的方法是使用免疫抑制剂，或者是通过渐增致敏（例如，针对过敏反应）使机体逐渐形成耐受。虽然这些方法都具有一定的优势，但通常具有非特异性及产生脱靶效应，并且患者往往需要终身治疗。例如，多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经脱髓鞘疾病，即便使用单克隆抗体制剂也难以严格区分功能正常的免疫细胞和产生自身反应性的免疫细胞。因此，许多针对MS的治疗不仅无效，还可能会使患者的免疫功能受损。针对以上情况，研究人员尝试两种新对策：(1)利用生物材料改变自体抗原的处理方式；(2) 通过自体抗原信号的联合递送，以改变对自体抗原的免疫应答。

4.1 生物材料提高机体免疫耐受性

正常情况下，机体对自身抗原是耐受的，利用生物材料来研究耐受的动物模型而获得的相关知识可应用于不同的自身免疫性疾病[29]。有研究表明，用PLGA NPs装载雷帕霉素后，通过静脉和皮下注射，可诱导机体对模型抗原产生耐受[30]。与全身分布的游离雷帕霉素相比，这些NPs可选择性地将雷帕霉素靶向APCs，而不是作用于不同类型的细胞。值得一提的是，这项研究揭示了一种有效且安全的方法，即利用生物材料能诱导小鼠和非人灵长类动物产生抗原特异性耐受。因此，研究人员在动物模型平台中使用生物材料获得的知识，可为人疾病模型的治疗扩展奠定基础。

4.2 生物材料用于针对过敏的免疫疗法

过敏是一种机体变态反应，是人对正常物质（过敏原）而产生的一种异常反应，当人体抵抗抗原侵入功能过强时，在过敏原的刺激下就会发生过敏反应。皮肤代表一种活跃的免疫器官，其细胞成分和各种介质之间具有复杂的相互作用[31]，目前人们已经建立了治疗过敏症的一些免疫疗法，如过敏注射。然而，这需要经常去医院就诊，而且这种治疗方式比较缓慢，有时甚至是无效的，并且很难确定具体的过敏原。目前仍处于研究阶段的微粒装载技术，可以控制免疫组分的释放，减少集中过敏原引发的不良反应，还能同时装载其他免疫组分，从而调控免疫应答避免超敏反应[32]。

4.3 生物材料用于针对糖尿病的免疫疗法

I型糖尿病是一种常见自身免疫性疾病，糖尿病患者一般通过注射胰岛素进行治疗，但长期注射胰岛素，会对患者的身心健康造成一定的伤害。目前，研究人员已经尝试采用基于生物材料的免疫疗法治疗I型糖尿病。其中一种方法是将包裹变性胰岛素抗原粒子及含有粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子（Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor，GM-CSF）的多肽水凝胶中混合在一起，制备支架[33]。这种支架理论上可以通过其构建的微环境来召集并扩增免疫细胞，因此，与对照组相比，这种混合体系可明显缓解I型糖尿病模型小鼠的症状。

4.4 生物材料用于针对移植免疫疗法

机体进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被接受移植机体免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，而引发移植排斥反应。与自身免疫性疾病的治疗类似，移植排斥反应常用免疫抑制药物来治疗，但是这种药物容易引起全身性的副作用。在移植前或移植过程中，利用一些生物材料同时将免疫调节因子及移植组织或细胞递送至机体，或使用材料进行免疫隔离[34-35]，能够减少移植排斥反应的发生。最近的研究发现，支架可用于靶向免疫信号及药物[36]，例如，一种含有免疫抑制剂的自组装水凝胶，能够对炎症期间过表达蛋白水解酶产生响应，以此触发释放抑制剂。相对于游离药物，该法通过注射水凝胶能够维持组织中的药物水平，并增加小鼠同种异体血管移植的存活率[37]。目前尚未观察到上述制剂所带来全身性的毒副作用。

5 总结

在疫苗和免疫治疗方面，生物材料具有广阔的研究前景。生物材料可以更好地调控与抗原、佐剂或免疫调节剂有关的反应，并可以将这些信号靶向至特定的组织或细胞群，或用来修饰免疫细胞或病原体。而这些概念验证性策略已经尝试应用于传染性疾病、癌症及自身免疫性疾病的研究之中，这也说明了生物材料的一个重要特征—可作为治疗各种疾病的技术平台。当然，这其中也存在一些突出的问题：（1）能否通过生物材料控制疫苗组分释放，从而解决人类疫苗需要多次接种的问题？（2）生物材料长期用于治疗疾病会产生何种不良影响? （3）如何应用生物材料才能使疫苗及免疫治疗更合理、更有效？目前研究者的主要任务是要掌握与生物材料有关的各方面知识，充分了解生物材料的理化特性，从而设计出高效、合理的治疗方法，以将其更快的应用于临床。

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Application of biomaterials in vaccine delivery and immunotherapy

LIU Ting, WANG Ting*

(,,230032,)

introduce the research progress of biological materials in vaccine delivery and immunotherapy.The recent studies of biomaterials were introduced and summarized based on the reported literatures. The physical and chemical properties of biomaterials and their application in vaccine delivery and immunotherapy were described, and the future development direction of biomaterials were expected.Biomaterials have the characteristics of the multiple functions and powerful strength, which can be effectively used not only for the prevention of various pathogenic infections, but also for the immunotherapy of many immune-related diseases, such as autoimmune diseases and allotransplantation rejection.Biomaterials have high clinical value with a promising future in vaccines and immunotherapy.

vaccine delivery; adjuvant system; vaccination; antigen presentation; humoral immune response; cellular immunity

R94

A

（2020）02–0134–08

10.14146/j.cnki.cjp.2020.02.006

2019-06-25

刘婷(1994-)，女(汉族)，安徽淮北人，硕士研究生，E-mail 1477675234@qq.com；

王汀(1972-)，男(汉族)，安徽泗县人，教授，硕士生导师，主要从事疫苗佐剂-传递系统研究，Tel. 0551-65161176，E-mail twangcn@163.com。

（本篇责任编辑：马丽丽）