1例左氧氟沙星氯化钠注射液致尖端扭转型室性心动过速的用药分析与药学监护

（1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053；2.北京市丰台区妇幼保健院 药剂科，北京100069；3.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053）

左氧氟沙星氯化钠注射液为第三代喹诺酮类抗菌药物，喹诺酮类药物抗菌谱广、组织穿透力强，不需要皮试，广泛应用于成人呼吸道感染、泌尿生殖系感染、腹腔感染等各系统感染性疾病。其不良反应主要累及消化系统、中枢神经系统、皮肤及附件、心血管系统、骨骼系统等[1-2]。一项Meta分析表明氟喹诺酮类药物的使用与心律失常和心血管死亡的风险增加之间有显著的关联，与环丙沙星相比，左氧氟沙星在心脏死亡率分析中的风险更高[3]。笔者参与了1例冠心病、严重心力衰竭合并肺部感染患者在使用多种抗菌药物过程中出现尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）的诊治全过程，通过分析不良反应的危险因素、发生机制以及防治措施，为临床药师开展重症患者药学服务及临床喹诺酮类药物的心血管安全防范提供参考。

1 病例概况

患者，男性，82岁，主因心前区不适4个月余，于2019年6月27日入院。患者于2019年4月26日夜间突发寒战、喘憋、咳鲜血及端坐呼吸，伴咳嗽，咳痰，考虑“心力衰竭合并双肺感染”，给予地高辛片（0.125 mg，qd）强心治疗，使用注射用哌拉西林舒巴坦钠（商品名称：一君，2.5 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗。2019年6月26日患者复查心肌酶cTNI 0.046 ng·mL-1阳性，且NT-proBNP 16 516 pg·mL-1较前明显升高，考虑心衰加重，且存在心肌损伤；并出现发热，咳嗽，无痰，胸片提示双肺模糊影，考虑肺部感染，使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（商品名称：舒普深，3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗，疗效欠佳。复查血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，持续予鼻导管吸氧（6 ～ 8 L·min-1）氧疗，氧饱和度在90% ～ 96%，为进一步治疗收入心脏监护室。该患者有高血压病史20年，糖尿病史20年，高脂血症4年；房颤3年余，未行复律治疗，目前考虑永久性房颤，1个月前发现室性心动过速，室性早搏。1个月前诊断为慢性肾功能不全，CKD3期。否认药物、食物过敏史，无吸烟、饮酒史。

入院查体：T 36.2 ℃，P 76次·min-1，R 24次·min-1，BP 142/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：174 cm，体质量：61 kg。神志清醒，精神弱，查体合作。双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音，心律不齐，S1强弱不等，可闻及早搏，心尖部可闻及3/6级全收缩期杂音，腹软，全腹压痛，无明显反跳痛及肌紧张。肝区叩击痛阳性，Murphy征可疑阳性，肠鸣音4次·min-1，双下肢轻度水肿。

辅助检查：2019年6月27日血生化检查：总胆红素40.24 μmol·L-1，直接胆红素17.77 μmol·L-1，间接胆红素22.47 μmol·L-1，肌酐（酶法）137 μmol·L-1，白蛋白30.5 g·L-1。入室心梗三项+BNP（2019年6月27日）：心肌酶cTNI 0.040 ng·mL-1、MYO 36.9 ng·mL-1、CK-MB 1.62 ng·mL-1、NT-proBNP 25 256 pg·mL-1。入室血气分析（2019年6月27日）：PO289.4 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），PCO231.8 mm Hg。入室心电图：心房颤动，心律84次·min-1，V4-V9导联ST段压低0.1 ～ 0.2 mv。

入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，陈旧性心肌梗死，心力衰竭、持续性心房颤动，心功能Ⅲ级（NYHA分级），双侧肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭。

2 主要治疗经过

完善相关检查，给予冠心病二级预防治疗，强心、利尿改善心功能，呼吸机辅助呼吸，肠管辅助肠内营养喂入，使用头孢哌酮钠舒巴坦钠控制肺部感染，输血及输注白蛋白等对症支持治疗。2019年7月23日动态心电图提示房颤、短阵室性心动过速（心率110 ～ 130次·min-1）、频发室早，加用盐酸胺碘酮注射液（商品名称：可达龙）10 mL·h-1微量泵入。2019年8月1日痰培养为嗜麦芽窄食单胞菌，药敏结果仅对左氧氟沙星和四环素类药物敏感，全院会诊时呼吸科临床专家建议加用左氧氟沙星氯化钠注射液（商品名称：可乐必妥）0.5 g，qd抗感染治疗，临床药师评估患者目前情况建议应谨慎使用该药，并保持血钾在高限水平，同时密切监测不良反应，医生接受意见，对患者进行补钾，并在严密监护下先使用左氧氟沙星氯化钠注射液；8月1日下午15：14静脉滴注左氧氟沙星氯化钠注射液[第一三共制药（北京）有限公司，批准文号：国药准字H20020636，批号：BW007N1]0.5 g，qd，用药前7月31日06：24 QT/QTc 330/387 ms，16：31血钾3.99 mmol·L-1，用药时8月1日15：29血钾4.33 mmol·L-1，用药后血钾维持在4.0 mmol·L-1左右，用药过程中QT/QTc 294 ～ 362/395 ～ 450 ms，临床药师提示医生，该患者重度肾功能衰竭，左氧氟沙星氯化钠注射液用量应改为qod，医生采纳建议。患者8月6日出现躁动，06：37 QT/QTc 318/430 ms，心率110 ～ 150次·min-1，8月9日输注左氧氟沙星氯化钠注射液过程中出现心动过速后停止输液，05：43急查血钾3.34 mmol·L-1，05：50 QT/QTc 630/731 ms。07：19频繁出现短暂室速，心室率波动在100 ～ 212次·min-1，医生给予患者盐酸胺碘酮注射液0.075 g静推，后继续予盐酸胺碘酮注射液 1000 μg·kg-1·min-1微量泵泵入，临床药师提示医生盐酸胺碘酮与左氧氟沙星延长QT的作用可能相加，医生接受建议，停用盐酸胺碘酮。08：34患者血压：144/55 mm Hg，P 83次·min-1，SPO2100%，心电图表现为形态多变的宽QRS波群，振幅与波峰呈周期性改变，QRS波群方向围绕等电位线连续扭转，心率100 ～ 212次·min-1，心电监护出现TdP。给予患者盐酸利多卡因注射液微量泵入，并补钾；09：00仍然频繁短阵室速，15：42血钾4.4 mmol·L-1，20：37 QT/QTc 368/391 ms；临床药师查房提示TdP与左氧氟沙星氯化钠注射液可能性大，建议停用，8月10日患者未再滴注左氧氟沙星氯化钠注射液，血钾维持在4 mmol·L-1以上。停药后患者QT/QTc逐渐恢复正常，至8月13日完全恢复正常，未再出现恶性心律失常。

3 临床药学监护

3.1 治疗方案的药学监护

患者入监护室后考虑心衰加重，根据《冠心病合理用药指南（第2版）》[4]，进行强心、利尿、扩血管、抗感染治疗是合理的。患者双肺感染，痰培养结果为嗜麦芽窄食单胞菌，药敏结果仅对左氧氟沙星和四环素类药物敏感。根据相关共识[5]，对嗜麦芽窄食单胞菌有效的抗菌药物有复方磺胺甲唑，米诺环素，替加环素，喹诺酮类药物及多黏菌素。考虑患者心梗后合并心衰、室性早搏及短阵室性心动过速、老年、使用袢利尿剂等多项QT间期延长的危险因素，临床药师认为该患者不适宜使用左氧氟沙星氯化钠注射液，建议可在头孢哌酮钠舒巴坦钠的基础上联合米诺环素。但医生考虑到本院无四环素类静脉制剂，而患者严重心衰，口服药物吸收效果差，坚持使用左氧氟沙星。临床药师建议如果使用左氧氟沙星必须将血钾维持在4.5 ～ 5.0 mmol·L-1，并严密监测QT间期变化和心律失常不良反应[6]。医生予以采纳，8月1日- 8月2日给予患者口服枸橼酸钾颗粒（商品名称：可维加）1袋，tid，8月3日- 8月5日给予患者氯化钾注射液1.5 g输液泵补钾。用药过程中，临床药师根据药品说明书提示左氧氟沙星应缓慢滴注，滴注时间不少于60 min，医生采纳建议。左氧氟沙星治疗4 d后临床药师监测患者肝肾功能，计算该患者肌酐清除率多日均小于19 mL·min-1，根据《热病：桑福德抗微生物治疗指南（第46版）》Ccr ＜ 20 mL·min-1时给药剂量应为：首剂750 mg，然后500 mg，q 48 h。建议应改为500 mg，qod，医生采纳建议。8月6日停用1 d左氧氟沙星，从8月7日左氧氟沙星改为500 mg，qod，ivgtt。

3.2 药品不良反应关联性评价

患者8月9日出现TdP，临床药师分析患者心电图QT/QTc变化和血钾水平监测结果，与医生沟通后考虑药源性TdP可能性大。根据国家ADR中心制定的ADR关联性判定标准，与ADR出现有合理时间关系的药物涉及地高辛片、盐酸胺碘酮注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液和丙泊酚注射液。该患者6月27日- 8月11日一直口服地高辛片，可见与本次不良反应关联性较小。丙泊酚注射液用于重症监护成年患者接受机械通气时的镇静，患者出现ADR前后持续丙泊酚注射液微量泵入，与本次不良反应关联性也较小。盐酸胺碘酮是治疗心律失常的首选药物，其安全性高于其他抗心律失常药物，盐酸胺碘酮注射液本身发生TdP极其罕见，常见报道是与抗生素合用时才出现TdP[1]，因此不能排除胺碘酮的影响。根据Naranjo评分量表[7]对可疑的药物评分，地高辛片为0分，结果判定为不可能。盐酸胺碘酮注射液为2分，结果判定为可能。左氧氟沙星氯化钠注射液为4分，结果判定为可能。故考虑此次药源性TdP可能是左氧氟沙星氯化钠注射液所致，其中低血钾是促进左氧氟沙星氯化钠注射液出现TdP的危险因素之一，不能排除其影响，不良反应的关联性评价结果是可能。

3.3 药源性TdP的处理

临床上遇到药源性TdP时，一旦诊断明确，需立即停用可疑药物，并给予抑制早期后除极、提高基础心率和缩短QT间期治疗。抑制早期后除极：静脉注射10%硫酸镁（1 ～ 2）g·（5 ～ 10）min-1，必要时15 min后重复1 ～ 2次；如TdP停止发作，可持续静脉滴注硫酸镁3 ～ 20 mg·min-1，直至QT间期缩短至500 ms左右。如硫酸镁无效，可静脉注射利多卡因1.5 mg·kg-1，然后持续静脉滴注l ～ 4 mg·min-1。低血钾患者给予补钾，静脉滴注氯化钾1.5 g·h-1，必要时继续静脉滴注保持血钾浓度为4.5 ～ 5.0 mmol·L-1，并维持血容量和电解质的平衡。提高基础心率和缩短QT间期：可采用人工临时心脏起搏，使心率达到120 ～ 140次·min-1，当心律失常缓解，再减慢起搏心率至可防止异位心搏的最低心率。也可给予异丙肾上腺素1 ～ 4 μg·min-1使心率增至100 ～ 120 次·min-1。然后减慢心率至可控制异位心搏的最低心率。患者若有意识丧失，心室颤动发作，可进行体外电复律。心室快速起搏后仍出现恶性室性心律失常者，可静脉注射普萘洛尔1 ～ 5 mg或美托洛尔5 mg[8]。本例患者开始出现心动过速后医生泵入盐酸胺碘酮注射液，临床药师查房建议停用可疑抗菌药物左氧氟沙星氯化钠注射液和盐酸胺碘酮注射液，医生接受建议。根据盐酸胺碘酮注射液药品说明书（2018年7月18日修订），盐酸胺碘酮注射液禁止与左氧氟沙星联用，同时临床药师提示应对患者同时进行口服和静脉补钾，医生采纳建议，给予患者氯化钾注射液1.5 g输液泵入，同时口服门冬氨酸钾镁片2片，tid。8月9日患者心电图显示TdP 后，医生使用盐酸利多卡因注射液400 mg+5% GS 30 mL以8 mL·h-1微量泵泵入。8月13日患者QT和QTc间期恢复正常，未再出现恶性心律失常。

3.4 氟喹诺酮类药物TdP的机制、影响因素及风险评分

氟喹诺酮类药物通过选择性抑制快速延迟整流钾电流（Ikr），延长动作电位，导致QT间期延长，引起TdP[9]。药物导致QT间期延长，诱发TdP的概率是不可预测的，大多数患者除了使用药物以外，至少具有一个以上的其他危险因素。查阅国内外文献[10]发现老年和女性患者特别容易引起QT间期延长，而潜在的心动过缓、利尿剂使用、基线QT延长、低钾血症、低镁血症、结构性心脏病和肝肾功能不全是QT延长的常见危险因素。根据QT间期延长危险因素评分表及相应的分值风险分层[11]，该患者具有以下危险因素：年龄＞ 68岁（82岁），使用袢利尿剂，血清钾≤3.5 mmol·L-1（8月9日患者发生TdP 时血钾3.34 mmol·L-1），心衰，使用一种QTc延长药物（左氧氟沙星），≥ 2种致QTc延长药物（左氧氟沙星和盐酸胺碘酮）。该患者总分为15分，属于高危分层，出现QT间期延长的风险大于73%，这也是临床药师在全院会诊时建议谨慎使用左氧氟沙星氯化钠注射液，出现TdP时建议及时停用左氧氟沙星和盐酸胺碘酮，并给予补钾的理论依据。

4 讨论

氟喹诺酮类抗菌药物引起的药源性TdP在ICU老年心血管重症患者中的发生概率大[3]。因患者常合并多个诱发TdP的危险因素，临床药师对QT延长评分属于中高危的患者进行严密全程化药学监护：结合患者病理生理特点、病原菌特征及药敏结果，建议更换为其他对QT间期无影响的抗菌药物，由于该患者药敏结果显示对其它很多药物耐药选择范围较小，如果必须使用氟喹诺酮类抗菌药物，重点监护心功能及QTc变化的前提下，干预其他可以改变的危险因素，如：血钾水平维持到4.5 ～ 5.0 mmol·L-1水平、避免合并使用QT间期延长药物如胺碘酮等[12]。持续评估患者的肝肾功能，及时调整给药方案；监测评估QTc动态变化，协助临床及时发现并制定药源性TdP处置措施，确保患者用药安全。