重症药疹的治疗进展

周 杰 李 娇 杨荣杰 郭 芸

昆明医科大学第二附属医院皮肤科，昆明，650101

重症药疹(severe cutaneous adverse drug reactions，SCARs)是严重的药物不良反应，包括重症多形红斑型药疹(Steven-Johnson syndrome，SJS)、大疱性表皮坏死松解型药疹又名中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)、急性泛发性发疹型脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、药物超敏反应综合征(drug hypersensitivity syndrome or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。近年来，又将泛发性大疱性固定型药疹(generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE)归为重症药疹的一个类型。

重症药疹虽然发病率较低，但重症药疹患者往往病情重、进展快，死亡率较高，尤其是TEN和DRESS 的死亡率极高，其中TEN的死亡率高达20%～30%[1]。除常见的药物外，一些新的致敏药物被报道，如降压药物(大麻二酚[2]、氢氯噻嗪[3])，抗真菌药物(灰黄霉素[4]、特比萘芬[5])，非甾体抗芳香化酶(来曲唑)[6]等。重症药疹虽然已有多种治疗方法，但在使用时机、剂量方面仍存在争议。同时，新的治疗方法生物制剂如TNF因子拮抗剂、美泊利单抗等，在使用的种类、剂量和适应症方面还在探索中。为更好地了解重症药疹的治疗方法及其新进展，本文就该病在治疗方面的现状及研究进展进行综述。

1 停用可疑致敏药物和对症支持治疗

所有的药疹疑似患者，一经诊断，应立即停用可疑致敏药物，同时加强营养等支持疗法。Gacto-Sanchez等[7]对10例TEN患者仅使用支持治疗，而未进行激素及免疫抑制治疗，病情得到缓解。由于重症药疹患者皮损面积较大，导致水分散失快，蛋白大量流失，易继发皮肤感染，因此在治疗时应注意水电解质平衡、皮损护理、防治继发感染，特别要注意加强腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外阴的护理，避免感染和局部粘连。除皮肤损害之外，因重症药疹可累及各个内脏系统，临床应密切关注患者相关检验、检查结果，防治并发症。

2 糖皮质激素

糖皮质激素仍然是治疗重症药疹的一线用药。一方面，糖皮质激素[8]具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性细胞引起的炎性反应；能抑制转录因子(NF-κB)活化，从而抑制免疫反应、嗜酸细胞增殖、炎性因子的产生、释放及抗体的产生[9]。另一方面，大剂量糖皮质激素能够抑制T细胞诱导的角质形成细胞的凋亡[10]。因此，早期足量系统使用糖皮质激素，对病情的转归和预后有益，是目前治疗重症药疹最重要的方法之一。

然而，糖皮质激素的使用剂量及使用时机仍存在争议。刘培培[11]将重症药疹患者分为大剂量糖皮质激素治疗组(甲泼尼龙500 mg/d或地塞米松150 mg/d治疗3～5天后逐渐减量)和低剂量治疗组(泼尼松≤2 mg/kg·d使用3天后逐渐减量)，研究发现大剂量治疗组的平均退热时间、皮疹好转时间、住院时间均明显短于低剂量组，且差异有统计学意义。但并非所有重症药疹患者均适用于短期大剂量糖皮质激素冲击疗法。Liu等[12]将不同剂量治疗SJS/TEN患者的预期死亡率和实际死亡率对比后发现，低剂量糖皮质激素治疗组(≤2 mg/kg·d)的实际死亡率明显低于预期死亡率，而大剂量糖皮质激素治疗(>2 mg/kg·d)的实际死亡率与预期死亡率却无统计学差异。更有甚者，日本一项全国性回顾性研究[13]选取了2010年到2014年的SJS和TEN患者共2147例，并经配对研究后显示，发疹2天以内使用大剂量(>2 mg/kg·d)和低剂量(≤2 mg/kg·d)糖皮质激素治疗患者的住院死亡率分别与未使用糖皮质激素治疗患者住院死亡率对比，无论是大剂量还是低剂量治疗的SJS/TEN患者的住院死亡率，与未使用糖皮质激素治疗患者间未出现明显差异。因此，早期系统糖皮质激素治疗不能降低SJS或TEN患者的住院死亡率。另外，有学者[14]通过回顾性研究发现绝大部分非严重 DRESS 患者适合局部使用糖皮质激素。而系统使用糖皮质激素适合应用于病情较重的患者。他们的结果显示局部使用糖皮质激素与系统使用糖皮质激素相比，DRESS患者局部使用糖皮质激素的并发症(例如复发、病毒再激活和败血症)的发生频率更低。因此他们认为轻型DRESS 患者更适合局部使用糖皮质激素。

上述学者对糖皮质激素的使用剂量和使用时机持有的观点有差异，可能与观察指标、研究对象的地域、人种及样本数量有关。总之，糖皮质激素的使用剂量，使用时机等仍需进一步的探索。鉴于长期使用糖皮质激素会产生多种不良反应，因此使用激素时应监测血糖、血压等指标的变化、调节胃肠道功能、纠正水电解质紊乱，并根据病情选择是否使用糖皮质激素及最佳使用剂量。

3 静脉注射免疫球蛋白(IVIg)

当患者使用了较大量糖皮质激素仍不能满意控制病情或出现激素不良反应时，可同时使用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通过阻断 Fas-FasL结合，中断细胞凋亡的信号传导，从而阻止药物诱导的角质形成细胞坏死。另外，Ig还可与循环免疫复合物结合成不溶性复合物，从而被网状内皮及时清除；并结合特异性 B 细胞受体，使其功能下调，减少致病性抗体合成[15]。在疾病的初期大剂量糖皮质激素能快速控制病情。但单纯应用大剂量糖皮质激素不会减少疾病的恢复时间，联合免疫球蛋白治疗则能够减低糖皮质激素用量，缩短住院时间，显著提高治愈率[16]。

但对Ig应用于重症药疹的疗效仍有争议，一项回顾性研究[17]表明IVIg在SJS/TEN的治疗未显示出任何益处，提议将IVIg用作SJS/TEN的标准治疗时应谨慎思考。但此结论仍需其他随机对照试验研究来验证。

4 血液净化

常用于治疗重症药疹的血浆净化疗法为血浆置换、血液灌流。辅助血浆置换治疗后对重症药疹患者有较好的疗效，血浆置换后，患者血清的白细胞介素(2、6)、TNF-α、INF-γ，Fas L和毒素降低[18]。患者的血常规、肝肾功能均会有改善，明显降低了最大糖皮质激素的控制用量[19，20]。一项前瞻性研究[21]结果显示与糖皮质激素和(或)IVIg相比，血浆置换作为一线治疗策略在降低TEN患者的死亡率及缩短重症监护病房住院时间方面具有明显优势。然而，他们同时发现与单独血浆置换的效果相比，血浆置换联合IVIg和(或)糖皮质激素可能并没有优势。

El-Azhary等[22]认为尽管SCAR(重症药疹)是对给予治疗剂量的药物的一种免疫介导反应，但当肾脏或肝脏清除率受损时，这些剂量可能会累积在血液循环中，类似于药物中毒，其不良反应是由于急性药物过量所致。因此血液净化可有效清除致病因子，加快皮肤和多个器官愈合和恢复，改善预后。因此，早期连续性血液净化治疗重症药疹是一种安全而有效的临床方法。但由于治疗费用昂贵，目前难以在医院大规模推广这种疗法，并且血液净化是单独使用还是联合IVIg和(或)糖皮质激素更有益于重症药疹患者还需更多随机对照研究的支持。

5 生物制剂

5.1 TNF因子拮抗剂 TNF-α引起重症药疹爆发的发生机制有以下几个方面:①当药物被吸收到体内，激活特异性T淋巴细胞分泌TNF-α，刺激角质细胞和内皮细胞并介导了皮肤、黏膜的免疫反应；②TNF-α介导IV型变态反应；③在TEN中，TNF-α可以通过激活诱导型一氧化氮合酶在FasL介导的角化细胞凋亡过程中发挥作用。并且创伤越重，TNF-α水平越高[23]，因此可以通过抑制TNF-α来控制损伤。

国内外均有使用TNF-α拮抗剂成功治疗重症药疹的报道，例如Ling等[23]通过皮下注射依那西普(初始剂量50 mg，然后每3天25 mg)成功治愈一例SJS患者。Hunger等[24]使用抗TNF-α抗体(英夫利昔单抗，5 mg/kg)治疗1例69岁女TEN患者，并证实其恢复时间明显短于使用丙种球蛋白治疗。最近的研究发现SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一种特异性T细胞)相关细胞因子，趋化因子或细胞毒性蛋白，包括TNF-α和颗粒溶素。因此Wang等[25]针对CTL介导的SCAR患者使用TNF-α拮抗剂的疗效方面做了随机对照试验，在临床试验之前对10例SJS/TEN患者的水疱疱液进行离体测试，结果显示依那西普和糖皮质激素均能够减少颗粒溶素和TNF-α的分泌，这表明这两种药物可能部分共享SJS/TEN的相同治疗机制。虽然使用依那西普和糖皮质激素治疗SJS/TEN患者有类似的死亡率，但经依那西普治疗的患者的皮肤愈合时间比糖皮质激素短。

TNF-α、颗粒溶素、调节性T细胞、可诱导的一氧化氮及TNF-α介导的IV型变态反应均在SJS/TEN发病过程中起了至关重要的作用，直接或间接诱导角质细胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF-α拮抗剂后颗粒溶素、TNF-α 的浓度显著降低。与传统的系统应用糖皮质激素疗法相比，TNF-α拮抗剂对中度至重度CTL介导的SCAR患者的皮肤愈合时间较短，胃肠道不良反应的发生率较低。皮肤完全愈合的时间越长，感染的风险越高，这是导致死亡的常见原因，并且会增加总住院时间。因此，TNF-α拮抗剂在缩短皮肤愈合时间这一获益上显得尤为重要。此外，系统应用糖皮质激素的常见不良反应如上消化道出血，而依那西普则很少见。但依那西普也可能发生其他不良反应，由于 TNF-α 抑制剂的免疫抑制功能，因此认为继发感染是较严重的。但是，尚无任何随机对照试验证实对SJS/TEN患者使用TNF-α抑制剂会增加感染风险。另外，高血压、高血糖、恶性肿瘤等也是能否使用 TNF-α 抑制剂的重要问题。

由于TNF-α在SJS/TEN的发病过程中发挥了重要作用，所以目前关于TNF-α拮抗剂应用于重症药疹的治疗的报道主要集中在对SJS/TEN的疗效上。目前来看，TNF-α抑制剂是一种安全有效的SJS/TEN治疗药物，抗 TNF-α生物制剂将来可能会作为CTL介导的SCAR的一种有效药物。与系统性使用糖皮质激素相比，它具有更短的皮肤愈合时间和更低的胃肠道发病率。少有报道不良反应和短期并发症，和死亡有关的原因似乎取决于疾病的严重程度，而不是治疗本身。但是需要通过进一步的研究来确定合适的治疗方案，禁忌症和生物治疗感染的风险，需要更多的随机对照试验为TNF-α抑制剂在SJS/TEN患者中的临床应用以及能否应用于其它类型的重症药疹提供高级证据。

5.2 美泊利单抗 美泊利单抗(抗IL-5抗体)已被证明可用于其他嗜酸粒细胞疾病，例如嗜酸性粒细胞增多综合征，严重嗜酸性粒细胞性哮喘等[26]。而DRESS患者常伴有嗜酸细胞的增高或异常淋巴细胞的出现。因此美泊利单抗用于治疗嗜酸细胞增多的DRESS可能具有较好的疗效。Ange等[27]报道一例使用美泊利单抗成功治疗了嗜酸粒细胞增多的DRESS患者。但由于美泊利单抗应用于重症药疹治疗的研究较少，美泊利单抗是否真的有助于伴有嗜酸细胞增高的重症药疹的治疗还有待更进一步的研究。

5.3 奥马珠单抗 2016年Uzun等[28]首次报道了应用奥马珠单抗(抗IgE抗体)治疗TEN。他们监测了患者使用奥马珠单抗前后免疫球蛋白(Ig)的变化，在使用奥马珠单抗后CRP、ECP(嗜酸性阳离子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明显降低。并且患者的红斑、水肿和黏膜症状减轻，因此，猜测ECP在TEN的免疫反应中可能起着重要作用。但目前缺乏更多的证据证明奥马珠单抗对重症药疹患者的治疗有积极作用。

6 免疫抑制剂

6.1 环孢素A 环孢素能干预Fas-FasL结合、抑制 TNF-α分泌、抑制 CD8+细胞毒性T细胞发挥抗凋亡作用[29]。一位日本学者[30]研究了6例短期低剂量使用环孢菌素A的DRESS患者的治疗情况，发现短期低剂量使用环孢菌素A(150～350 mg/d)可以使皮损完全消退并且不会留有后遗症。同时，Valeyrie-Allanore等[31]对29例SJS/TEN患者连续1个月使用环孢素治疗后发现，患者死亡率和皮肤脱落的程度都低于预期。此外，陆续有学者报道环孢素在各型重症药疹的治疗中均取得了较好的疗效[32-34]。

然而，环孢素A治疗重症药疹的效果仍有争议。2018年，Poizeau等[35]通过大样本回顾性研究分析环孢素A用于SJS/TEN患者的疗效后发现，SJS/TEN患者表皮剥脱停止进展时间、表皮-黏膜再生时间、疾病进展时间及死亡率在环孢素A治疗组与仅使用支持疗法组之间差异无统计学意义，环孢素A并未起到有效的治疗作用。另一方面，也有报道[36]称环孢素可能具有致命的后果。一例柳氮磺胺吡啶诱导的DRESS伴顽固性皮疹患者，对系统使用糖皮质激素和环孢菌素治疗无反应，然后发展为嗜酸性心肌炎，最终患者在开始使用致敏药物 6 周后死亡。

总之，环孢素A能否作为重症药疹的治疗手段之一，还需大量的临床证据支持。

6.2 环磷酰胺 环磷酰胺(CTX)是一种细胞周期非特异性免疫抑制药,对机体的细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。有研究表明大剂量环磷酰胺冲击治疗既能抑制KT4细胞,又能降低OKT8的活性,并抑制抗体产生,通过抑制细胞介导的毒性及抑制核因子(NF)-kB的下调阻止角质形成细胞凋亡，这可能是它治疗重症药疹的重要机制之一[37]。但应用环磷酰胺治疗重症药疹的案例并不多，查阅国内外的文献，近年来更是少有报道。胡红保等[38]曾报道过环磷酰胺对重症药疹的治疗有益的案列。荆鲁华等[39]发现在及时应用大剂量糖皮质激素的基础上联合应用 IVIG、环磷酰胺治疗重症药疹，可使症状得到改善，缩短住院时间，降低死亡率，同时不良反应轻微，停药后不良反应也可自行消失。环磷酰胺联合糖皮质激素的冲击治疗对重症药疹的治疗也颇有疗效。但环磷酰胺不良反应极大，具有骨髓移植、肝肾损伤等危害，因此近年来几乎没有关于使用环磷酰胺治疗重症药疹的报道。

7 预防

经多年的研究发现，人类白细胞抗原基因的表达与某些药物引起的重症药疹的发病有关。据报道，卡马西平诱导的DRESS与HLA-B*15∶02等位基因有关。美国食品药品管理局(FDA)于2007年12月12日发布通知[40]，“HLA-B*1502等位基因阳性者服用卡马西平可能发生严重的皮肤不良反应”，建议临床医生在应用卡马西平之前，对患者进行HLA-B*1502等位基因筛查，这将有助于提高卡马西平用药安全性，降低DRESS的发生率。此外，氨苯砜和别嘌醇诱发DRESS分别与HLA-B*13：01和HLA-B*58∶01等位基因有关，奥卡西平诱发重症药疹可能与HLA-A*31:01有关[41]，HLA*B62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起药物不良反应的危险因素等[42]。因此，用药前对患者进行相关基因检测可能有助于预防重症药疹的发生。

8 小结

经过多年的探索研究，关于重症药疹的治疗方法也在不断更新。传统的糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白治疗仍是治疗重症药疹的一线疗法。但糖皮质激素的使用剂量及使用时机还有待探讨。部分学者认为大剂量糖皮质激素冲击治疗有效，部分学者认为低剂量对重症药疹患者更有益。造成这种争论可能与不同学者的评价指标不同、研究对象的地域和人种的差异及样本量有关。此外，随着对重症药疹的发病机制的研究，新的治疗方法如生物制剂也随之发展。生物制剂的应用可能有助于提高重症药疹患者的生存率和缩短疾病恢复时间，且胃肠道不良反应的发生率较低，但使用生物制剂带来的不良反应也不容忽视，如严重的继发性感染、恶性肿瘤等。未来，生物制剂是作为传统治疗方法的替代疗法还是作为辅助治疗也有待商榷。并且生物制剂能否提高重症药疹的治愈率、改善预后以及应用时机、剂量等还需要更多的临床证据支持。除了应当重视重症药疹的治疗外，重症药疹的预防也必不可少，基因检测在某些药物引起重症药疹的预防方面起了不可低估的作用。总之，越来越多的学者在关注和探究重症药疹的治疗方法，重症药疹患者也将得到更好的治疗管理，获得更大的生存几率。