难治性反流性食管炎的病因及诊治研究进展

徐 阳，唐艳萍

难治性反流性食管炎（refractory reflux esopHagitis,RRE）是指经过质子泵抑制剂治疗8 周无效的反流性食管炎[1]，严重影响患者的生活质量[2]。因此分析导致RRE的病因，规范诊断疗程，归纳总结有效治疗方案，对于提高治疗有效率，降低病情控制难度，缓解RRE 患者的痛苦，有重大意义。

1 RRE 的病因

虽然质子泵抑制剂(PPI)的应用使得反流性食管炎的治愈率大大提高，但仍有一部分患者在通过PPI 治疗后，症状并没有得到明显的缓解而成为RRE[1]。RRE 的发生机制复杂，据多方研究证实，极有可能与以下因素有关。

1.1 食管高敏感性 食管高敏感性是指食管对各种刺激的感觉增强。RRE 患者常存在食管高敏感性的原因，经常规抑酸治疗后，患者反酸、烧心的症状不能缓解，但是对患者进行24 小时pH 监测，其酸反流量在正常生理范围，甚至有一部分患者的酸反流量是低于正常的。但是生理性的酸反流却让患者产生了反酸、烧心的症状[3]。

有研究表明，无论是大脑皮层、脊髓还是外周神经末梢所发生的病理生理改变，均可以对内脏感觉产生影响。食管高敏感性的原因很可能是由于食管神经元功能缺陷所引起的。酸敏感受体、P 物质、蛋白酶激酶受体等也很可能与食管高敏性相关[4-5]。还有一部分存在焦虑、抑郁的患者因为感知认知障碍，自感具有严重反酸、烧心症状，或者可能因为精神因素使食管对酸的敏感性增高[6]。食管高敏感性的具体机制仍需要进一步研究。

1.2 弱酸反流 反流性食管炎的患者经PPI 治疗后，不会减少酸反流的次数，只会升高pH 值，从而形成弱酸反流。有研究证实，约有三成的RRE 患者，其反酸烧心的症状与其弱酸反流相关[7]。

1.3 不良饮食生活习惯及依从性差 流行病学调查显示，RRE 患者普遍存在不良饮食及生活习惯，比如三餐不规律，偏爱油腻、高盐、高糖、辛辣饮食，并且嗜烟嗜酒，嗜浓茶、咖啡、碳酸饮料及饱食[8]。这些因素都会成为反流性食管炎发生的诱因，而长时间精神紧张、工作压力大，同样是反流性性食管炎的危险因素[9]。

有研究证实，部分依从性差的患者，不能遵从医嘱严格按照服药剂量、服药时间及足疗程服药，从而导致治疗效果不佳，反酸、烧心等症状缓解不明显，成为RRE[10]。

2 RRE 的诊断方法

2.1 内镜及造影检查

2.1.1 喉镜 喉镜是检查反流性食管炎咽喉反流体征的主要方法。其镜下表现包括喉部黏膜及声带充血、水肿，假声带沟、喉室变浅或消失、喉后部炎、喉狭窄等。虽然以上镜下表现并非反流性食管炎特有，但是对于反流性食管炎的诊断具有重要的提示作用[11]。

2.1.2 胃镜 胃镜检查依然是诊断反流性食管炎及对反流性食管炎进行分级的最重要手段，胃镜下活检是诊断反流性食管炎的金标准[12]。并且胃镜检查还可以观察到贲门松弛、食管裂孔疝等食管的解剖学改变，这对于反流性食管炎的病因同样具有提示作用同时，内镜及病理检查也可以对非反流病因如肿瘤、嗜酸细胞性食管炎起到鉴别作用。胃镜检查同样被推荐用于诊断经过标准PPI 治疗后症状无明显缓解或加重的胃食管反流病患者[13]。

有研究显示，我国胃食管反流病中，食管炎的检出率约为12.5%，低于欧美国家的35%的比例。其中A 级食管炎所占比例为89.3%[14]。

2.1.3 消化道造影 消化道造影检查对反流性食管炎的诊断率较低（约30.1%），但其检查相对于胃镜检测，具有操作简便，患者痛苦小的特点。当患者个人原因无法耐受胃镜检测时，可予消化道造影检查。检查时造影剂反流后做2 次吞咽动作未能清廓或造影剂反流至食管，1～5 min 内发生3 次以上反流，可诊断为反流性食管炎[15]。

2.2 食管测压 高分辨率测压系统（high resolution manometry，HRM）可用于评估食管动力、检测上食管括约肌及下食管括约肌的压力等，尤其食管的运动能力可以用图形的方式比较直观的反映出来。已被广泛应用于对反流性食管炎的诊断中。并且食管测压还可以定位食管下括约肌，有利于准确安放24 小时pH 监测导管[16]。

食管测压还可以鉴别贲门失弛缓等原因所引起的食管动力低下及评估食管功能。对于经抑酸治疗无效的RRE，其病因除了反流相关因素之外，还包括非反流相关因素，如食管运动障碍，对此食管测压检查有不可替代的优势[17]。

2.3 食管24 小时pH 监测 食管24 小时pH 监测是临床上用于动态监测反流的非常重要的手段。有研究指出，有接近40%的胃食管反流病患者存在反酸烧心的症状而无明确内镜下黏膜损伤。对于有反流症状而内镜检查未见明显食管黏膜炎性病变的患者，食管24 小时pH 监测可评估患者反流症状与酸反流的切实关系，为保证检查结果的准确性，要求患者在检查前至少停用抑酸药5 h。不过24 小时pH 监测也有不足之处，如其对于在胃食管反流病中起一定作用的弱酸及非酸反流不能有效检出而漏诊[18]。

3 RRE 的治疗方法

3.1 调整生活方式 有研究显示，调整生活方式能够有效的减少食管酸暴露。比如戒烟、低糖低脂饮食，避免过多进食咖啡、浓茶、巧克力等，忌饱食及睡前2 h 进食。抬高床头和减轻体重同样可以减轻食管酸暴露、控制反流性食管炎的症状，提高抗反流药物的疗效。对于RRE，可以通过指定特定食谱、改变生活方式而减少食管酸暴露，控制反流性食管炎的症状[19]。

3.2 内科药物治疗

3.2.1 抑酸药物 到目前为止，抑制胃酸分泌是治疗反流性食管炎的首选方法，而PPI 是最有效的抑酸药物。其治疗机理为通过有效的抑酸作用，减少酸反流从而使得胃酸对食管黏膜的破坏减少、食管炎得以治愈[20]。

大部分糜烂性食管炎经PPI 治疗8 周后，食管黏膜可愈合。对于PPI 治疗8 周无效的RRE，应优化PPI 治疗方案，如更换PPI 种类。有研究证实，埃索美拉唑的疗效要优于其他的PPI。调整用药剂量及用药频次也对改善症状有一定帮助[21]。

3.2.2 促动力药 反流性食管炎患者常有食管动力异常，因此对于抑酸治疗效果不佳的RRE，可联合促动力药物进行治疗。可以促进食管、胃的排空从而改善食管清酸能力，减少反流的发生。临床上常用的促动力药物有伊托必利、莫沙必利等。可与PPI 联合使用[21-22]。

3.3 中医治疗 中医没有反流性食管炎的病名，习惯将其归入“反胃”“嘈杂”“吞酸”“梅核气”等范畴，中医治疗具有辨证论治的特点，能从患者整体的角度出发处理疾病[23]。将反流性食管炎分为5 个证型，分别为：瘀血阻络、肝胃郁热、中虚气逆、胆热犯胃、气郁痰阻。RRE 的病机多变，中医治疗可从个体出发，灵活变通，随证加减[24]。例如肝胃郁热的患者，可给予疏肝泄热治疗；气郁痰阻的患者，可给予理气解郁、化痰散结的治疗。有研究证实，活血通降法（代表方剂为复方白芨糊）可以通过调节神经递质及胃肠激素的水平而提高食管下括约肌张力，并且可以改善食管黏膜血流、修复受损的食管黏膜，对RRE 的治疗，疗效肯定[25]。

下食管括约肌松弛是胃酸反流入食管的主要机制，有研究显示，通过针灸治疗，能有效改善下食管括约肌松弛的状况，抑制胃酸反流，改善反流性食管炎患者的症状[26]。其机制可能是通过针灸治疗可以调节人体的神经-内分泌系统。此外针灸治疗还能够调节患者的胃肠道动力，并且有调节植物神经功能，改善患者焦虑、抑郁等不良情绪的作用[27]。有研究表明：在RRE 的治疗中，交替针刺足三里、内关、膻中穴组与中脘、太冲、合谷穴组，具有明显的疗效。RRE 的针灸疗法主要针对其病位采用单纯针刺、药穴、指针进行治疗。另有研究证明：对于RRE，采用药敏灸、电针、火针，同样取得了令人满意的疗效[28]。

3.4 内镜治疗 有研究证实，内镜下射频消融治疗RRE可以显著改善患者的反酸、烧心症状，减少酸暴露，并且促进食管黏膜的愈合。具体方法是，通过内镜将射频电流传送至食管与胃结合处，促使下食管括约肌部神经末梢失活、使食管局部纤维化并形成瘢痕，从而促进胶原沉积，增加下食管括约肌的张力，减少一过性松弛，从而改善食管炎患者反酸症状，促进食管黏膜愈合[29]。

通过对患者的临床随访研究统计，经过内镜下射频消融治疗，约有42%的患者能够完全停用口服抑酸药物，约有75%的患者对射频消融术后反酸、烧心等症状的缓解程度表示满意。研究结果表明，内镜下射频消融技术不失为一种治疗RRE 的相对有效的方法[30]。

除了射频消融术，研究证实，磁珠抗反流术同样可以有效控制胃酸反流，并且能够减少患者术后抑酸药物的使用。其原理是经内镜将含磁力钛珠的圆环置于下食管括约肌处，通过磁力关闭下食管括约肌的方法来抑制胃酸反流。磁珠抗反流术的优点在于不会改变患者的胃部正常解剖结构，不会影响括约肌张力，操作安全，无严重术后并发症[2]。

3.5 外科治疗 对于RRE，腹腔镜胃底折叠术是重要的治疗手段，但应严格把握手术适应症，在内科治疗无效的前提下，停用抑酸药物后，经24 小时pH 监测证实患者确实存在食管酸暴露增加，可行胃底折叠术进行治疗[31]。

胃底折叠术的常用术式包括三种：全胃底折叠术（Nissen）、270°胃底部分折叠（Toupet）和180°胃底折叠（Dor）。手术后患者常会出现吞咽困难的情况，考虑与患者手术后胃肠道动力紊乱相关。一般情况下，术后3 个月左后，吞咽困难的情况会逐渐消失[32]。

4 展望

目前，PPI 联合促动力药物仍然是内科治疗反流性食管炎的最常用方法，但对于RRE，常规内科治疗方案往往束手无策。此时中西医结合治疗方法就显示出无法替代的优势[33]。

RRE 的病因虽然复杂，但从中医的角度分析，其病机多为饮食不节、情志不畅。通过众多中医药学者的努力，近些年在RRE 的中西医结合治疗方法上有了一定的突破，通过抑酸、调节动力药物联合中药以及针灸、艾灸等外治方法，可取得较好的治疗效果[34]。

不过RRE 的中医疗法同样有需要进一步改进之处：如中药在现代药理学研究方面还比较匮乏，对探讨中医治疗RRE 的机制造成一定的困难。此外对于RRE，中医治疗在药物方剂及治疗疗程的规范性方面也有一定的欠缺[35]。

中医治疗的特点在于以人为整体，辨证论治，治疗RRE 效果较好，且经中医中药治疗后，无明显药物依赖性及不良反应，且不易反复，如果以中西医结合疗法治疗RRE，就能做到扬长避短，将是治疗RRE 的好方法。综上所述，在RRE 的治疗上，中西医结合疗法具有广阔的前景。