脂质及其代谢与结直肠腺瘤相关性的研究进展

徐冰洁 叶蔚

近年来，我国结直肠腺瘤（colorectal adenoma，CRA）发生率以及结直肠癌（colorectal cancer，CRC）发生率、病死率明显升高[1-2]。其中CRA包括早期腺瘤（畸形隐窝灶）、传统腺瘤（管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤）、锯齿状腺瘤（传统锯齿状腺瘤、广基锯齿状腺瘤息肉、混合增生性息肉和锯齿状腺瘤）和杵状-微管腺瘤等。通过腺瘤-癌序列途径，CRA可进展成为CRC。脂质是脂肪（即甘油三酯）和类脂（包括胆固醇、磷脂等）的总称；脂质代谢紊乱对CRA发生、进展具有重要作用。本文就近年来关于脂质及其代谢与CRA相关性的研究进展作一综述。

1 脂质与CRA的相关性

1.1 甘油三酯与CRA的相关性 甘油三酯是脂质的重要组成部分，可以水解成甘油和脂肪酸；而脂肪酸活化后在细胞线粒体中经β-氧化分解并释放能量。人体只能合成饱和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA），通过乙酰CoA羟化，在脂肪酸合成酶体系的催化下经一系列反应合成。SFA可脱氢生成不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA），包括单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）。

SFA多存在于动物脂肪，也可存在于椰子油、可可油、棕榈油等植物中。研究证明，摄入过多富含SFA的饮食，可促进CRA的发生、发展[3-8]。学者认为膳食中摄入较多SFA可能会影响肥胖及代谢相关基因，诱导胰岛素抵抗，通过激活Toll受体4（TLR4）和脂多糖受体（LPS）来诱导巨噬细胞核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活和COX-2的表达，从而促进前列腺素2（PGF2）的生成[8-10]。PGF2是促炎介质，可以刺激细胞的迁移和增殖，促进肿瘤新血管的形成，抑制细胞的衰老，从而增加CRC的发生风险。此外，高脂饮食会增加体内胆固醇的分泌。胆固醇的最终去路是胆汁酸，而胆汁酸在肠道中可以进一步代谢形成致癌物质，促进CRA的发生、发展；也能诱导CRC细胞中COX-2的表达，从来抑制癌细胞凋亡，促进血管生成[8]。

油酸是人体组织中含量最丰富的MUFA之一，也是橄榄油及动物食品中主要的MUFA。许多研究证明，地中海饮食（多使用橄榄油烹饪）可减少CRA的发生风险[11-12]。Borzi等[13]认为油酸具有较强的抗氧化性，可以介导COX-2的早期下调、减少Bcl-2的表达，从而诱导细胞凋亡和分化。Niso-Santano等[14]研究发现，油酸还可以诱导完整高尔基体来导致细胞凋亡，而此过程并不依赖于BECN1/PIK3C3复合物非经典自噬反应。

PUFA不能由人体合成，只能从食物中摄取。研究发现，PUFA包括n-3PUFA、n-6PUFA，对炎症和癌症的发生、发展具有一定的作用：n-3PUFA可以减少CRA的发生、发展，而n-6PUFA则增加CRA的发生风险[15-18]。它们是环加氧酶、脂氧酶、细胞色素P450单氧合酶的底物，会产生不同的最终产物。n-6PUFA可通过生物合成为类二十烷酸（如PGF2、血栓烷A2和白三烯B4等），可通过激活肿瘤上皮细胞受体调节细胞增殖、凋亡和侵袭，可诱导上皮细胞分泌肿瘤生长因子、炎性介质来促进肿瘤血管生成，最终促进CRA的发生、发展。而n-3PUFA通过竞争性抑制n-6PUFA，阻断COX介导的类十二烷酸的生物合成，减少炎症反应，从而降低CRA的发生风险。

1.2 胆固醇与CRA的相关性 研究证明，血清胆固醇升高会增加CRA发生、发展的风险[19-20]。胆固醇水平变化可影响脂肪结构，激活或抑制免疫系统（T细胞受体、B细胞受体等）、细胞存活及增殖信号的传导（胰岛素受体、H-RAS等），最终导致肿瘤的发生、发展和侵袭[20]。Ding等[21]认为胆固醇可通过细胞膜受体直接激活致癌信号。此外，胆固醇最终转化为胆汁酸，亦能促进CRA的发生、发展[8]。

1.3 磷脂与CRA的相关性 磷脂是组成生物膜的重要成分，参与细胞代谢和信号传导。磷脂代谢失调可影响细胞的生长、繁殖和凋亡，进而影响CRA和CRC的发生、发展。研究表明，环状磷脂酸（CPA）具有独特的生物活性，可以抑制有丝分裂的过程，抑制癌细胞的侵袭和转移；还可以抑制环核苷酸磷酸二酯酶3B的活性，刺激细胞内cAMP水平的增加，激活PKA通路，从而抑制CRC的发生、发展[22]。磷脂酶A2G1B的多态性与CRC的敏感性相关。磷脂酶A2G1B的产物胰磷脂酶A2可催化食物中磷脂释放脂肪酸，最终形成细胞磷脂中的花生四烯酸（AA）；而AA 通过 PTGS（COX）/LOX途径产生类二十烷酸，进而促进CRA的发生、进展和恶化[23]。

2 脂质代谢与CRA的相关性

2.1 脂质氧化应激及其产物对CRA的影响 脂质代谢紊乱可增强脂质氧化应激反应，进而导致CRA的进展和恶化[21，24-25]。脂质氧化应激产生的反应性中间体可以分层改变膜层，并引起PUFA的脂质过氧化，产生脂过氧自由基；脂过氧自由基又与脂质反应，生成脂质自由基和脂质氢过氧化物。其中间体及脂质过氧化物可调节基因表达、细胞增殖等细胞功能，从而引起结直肠细胞的氧化应激，促进CRA发生、进展[26]。研究表明，低密度脂蛋白可促进CRC细胞内自由氧（ROS）的合成，以及蛋白质、脂质和DNA氧化，导致氧化还原失衡及氧化应激，诱导促炎分子或抗炎分子的分泌，进而促进CRC的发生、发展[19]。此外，ROS的增加亦可影响MAPK信号通路，激活其在有丝分裂、细胞增殖、细胞凋亡及细胞运动的重要机制，加快癌变的进程[19]。

2.2 肿瘤相关性脂肪细胞因子对CRA的影响 在脂肪细胞的合成与分解代谢中，机体可分泌数十种细胞因子，包括脂联素、瘦素等。而这些细胞因子在CRA的发生、进展中具有重要作用。

2.2.1 脂联素 又被称为Acrp30、AdipoQ、apM1或GBP28，是有脂肪细胞分泌的30-kDa脂肪细胞因子激素，可通过结合其受体Adipo-R1和Adipo-R2来介导抗肿瘤及抗血管生成作用[27]。许多流行病学及临床研究结果证明，脂联素可抑制CRC的发生、发展[28-29]。但在晚期CRC患者中，脂联素与长期生存时间无明显关联[30]。Tae等[28]认为脂联素可下调CRC细胞的COX-2，上调T-钙黏蛋白mRNA表达，对CRC具有直接抑制作用。

2.2.2 瘦素 与脂联素同源，是白色脂肪分泌的蛋白类激素。它作用于下丘脑的代谢调节中枢，可以抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，进而抑制脂肪合成。研究表明，瘦素对CRC的发生、进展具有抑制作用[31]。一项对我国超重CRC患者的横断面和前瞻性研究发现，其血清瘦素水平明显高于结肠切除术患者[32]。Akt/mTOR/70S6K是肿瘤生长、发展的关键途径，而瘦素可通过上述信号通路调节CRC细胞的增殖和凋亡。此外，有研究认为MPS-1的CRC的启动因子，通过与瘦素的相互作用来激活JNK/c-Jun信号通路，从而诱导肿瘤细胞的生长，抑制CRC细胞的凋亡[33]。

3 小结与展望

近年来国内外关于脂质及其代谢与CRA相关性的研究正在进一步开展中，以便更好地了解脂质及其代谢在腺瘤-癌序列进展中的特定作用，可能为CRA的发现与治疗提供新的思路。虽然，目前临床上对脂质生物标志物的研发尚缺乏统一的认识和研究方法，但在不久的将来，研究结果一定可以推广世界，惠及广大患者。