晚期胃癌分子靶向治疗和免疫治疗的研究进展

周东辉 吴璇 钭赉振 周勇

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，预后较差，据估计2018年全球范围内因胃癌死亡患者超过78万例，主要原因是早期诊断率低[1]。2019年1月，中国国家癌症中心的统计数据显示，在我国男性恶性肿瘤中，胃癌的发病率仍然位居第2（13.6%），在女性中位居第4（6.86%）。然而，大部分患者发现时已是进展期，早期胃癌仅占10%～20%，5年生存率不足50%[2]。随着个体化精准治疗的发展，除传统放化疗外，靶向治疗、免疫治疗等其他治疗方式成为近年来国内外研究热点。因此，本文旨在系统阐述晚期胃癌靶向治疗和免疫治疗的研究进展，重点介绍其作用机制和相关重要临床试验。

1 分子靶向治疗

过去10年里，分子靶向治疗大大改善了某些恶性肿瘤患者的预后，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌[3-5]，但在胃癌方面取得的进展较少，许多靶向药物的临床试验结果参差不齐。笔者将根据靶向药物不同通路靶点整理其机制、近期临床研究结论和未来可能的研究空间。

1.1 抑制肿瘤血管生成 肿瘤的生长需要新生血管提供增殖所需的氧气与营养[6]。此时，机体血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）表达上调，促进血管生成，进而为肿瘤增殖、侵袭和转移提供条件。因此，抑制血管生成治疗是肿瘤治疗的重要手段[7]。

1.1.1 VEGF-血管内表皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 信 号 通 路VEGFR家族中VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成。VEGF选择性与VEGFR-2结合，激活下游信号通路，可促进血管内皮细胞增殖分化，促进肿瘤细胞浸润。VEGF的高表达可明显降低胃癌患者生存率。因此，阻断VEGF-VEGFR信号通路，可以阻断胃癌组织血管增生，达到抑制肿瘤生长的作用。

Fuchs等[8]通过REGARD试验将应用铂类和氟尿嘧啶一线化疗后再次进展的患者随机分为两组，接受8mg/kg雷莫卢单抗（Ramucirumab）或相同剂量安慰剂，比较发现雷莫卢单抗组疗效优于安慰剂组，中位总生存期（overall survival，OS）分别为5.2个月和3.8个月（HR=0.78，95%CI：0.603～0.998，P=0.047）。同时，Wilke等[9]进行的RAINBOW试验证明晚期胃癌二线治疗中，雷莫卢单抗联合紫杉醇组疗效优于紫杉醇单药组，中位OS分别为9.6个月和7.4个月（HR=0.81，95%CI：0.678～0.962，P=0.017）。但是，Fuchs等[10]在RAINFALLⅢ期临床试验中发现，一线治疗的患者从雷莫卢单抗联合卡培他滨和顺铂组及单纯化疗组中得到相似获益，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS） 分别为 5.7个月和 5.4个月（HR=0.75，95%CI：0.61～0.94，P=0.011），且 3 级以上的贫血和高血压发病率明显增加。基于上述研究，雷莫卢单抗更适合用于晚期胃癌的二线治疗，并已被美国食品药品管理局（FDA）批准使用，作为晚期胃癌标准二线治疗。

Li等[11-12]通过Ⅱ期、Ⅲ期临床试验已证实晚期胃癌患者可从阿帕替尼中获益。国家药品监督管理（NMPA）已于2014年10月正式批准阿帕替尼（Apatinib）用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌。Li等[13]的一项Ⅲ期随机对照研究纳入了267例进行二线治疗后再次进展的晚期胃癌患者，阿帕替尼组较安慰剂组有明显疗效获益，中位OS分别为6.5个月和4.7个月（HR=0.709，95%CI：0.537～0.937，P=0.0156），中位 PFS 分别为 2.6 个月和 1.8 个月 （HR=0.444，95%CI：1.4～1.9，P＜0.001），且安全性处于可接受范围。因此，阿帕替尼可用于晚期胃癌的三线治疗。

Hacker等[14]在AVAGAST试验中对比了一线治疗应用贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合顺铂和氟尿嘧啶组与单纯化疗组，中位OS分别为12.1个月和10.1个月（HR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P=0.1002），并无明确生存获益。由于这一结论，2018美国临床肿瘤学会（ASCO）会议中指出晚期胃癌一线应用抗血管治疗应持保留态度。Bai等[15]通过对4个Ⅲ期临床试验荟萃分析发现，无论有没有联合其他化疗，贝伐珠单抗组较安慰剂组 OS（OR=0.909，95%CI：0.780～1.059，P=0.221）与 PFS（OR=0.985，95%CI：0.865～1.122，P=0.826）比较差异均无统计学意义。基于上述分析，目前贝伐珠单抗暂无治疗胃癌的适应证。

1.1.2 FGF-成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）信号通路 FGFs依赖于4种酪氨酸激酶（FGFRs）起作用[16]，其通过与高亲和力的胞外蛋白结合，从而激活细胞表面的FGFRs，激活的FGFRs信号可促进肿瘤血管的生成、促进肿瘤细胞存活、增殖及产生化学耐药性[17]。FGFR激酶异常激活可能与包括胃癌在内的多种人类肿瘤发生相关。据报道，约3%～10%的原发性胃癌中出现FGFR2扩增，在未分化的弥漫性亚型中更为常见[18]。实验证实FGFR2扩增的胃癌细胞系表现出对FGFR抑制剂的高度敏感性[19]。因此，FGFR抑制剂可能为这部分患者提供良好有效的治疗策略。

AZD4547是一种FGFR酪氨酸酶抑制剂，体内外实验均证实其可抑制FGFR-2扩增的胃癌细胞的生长[20]。然而Cutsem等[21]对FGFR2扩增的晚期胃癌患者单药应用AZD4547与紫杉醇进行对比，结果发现在所有接受治疗的67例患者中（AZD4547组40例，紫杉醇组27例），AZD4547组的中位PFS为1.8个月，紫杉醇组的中位PFS为3.5个月，中位随访时间分别为1.77个月和2.21个月，两组的不良事件发生率相似。除AZD4547外，有实验已证实AZD2171能完全抑制FGFR2磷酸化，同时能抑制移植瘤的生长[22]；此外，Ki23057能有效抑制下游Ras-细胞外信号调节激酶通路，且联合化疗药可增强细胞系化疗药物的敏感性[23]。

1.2 抑制肿瘤细胞增殖

1.2.1 人表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）-人表皮生长因子受体-1（epithelial growth factor receptor，EGFR）信号通路 EGFR属于人表皮生长因子（EGFRs）家族，异常EGFR信号可促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭和转移，并能促进肿瘤新生血管形成[24]。多种实体肿瘤的发生、发展与EGFR过表达相关，其中胃癌患者EGFR过表达率约为30%。因此EGFR酪氨酸激酶抑制剂可用于晚期胃癌治疗[25]。

然而，目前部分临床试验得出的结论并不理想。如Lordick等[26]进行的EXPAND试验比较了一线治疗中西妥昔单抗（cetuximab）联合顺铂和卡培他滨与单纯化疗，结果中位OS没有改善，分别为5.6个月和4.4 个月（HR=1.09,95%CI：0.92～1.29，P=0.32）；同时，Waddell等[27]进行的REAL-3试验比较了帕尼单抗（panitumumab）联合表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOC）方案与单纯化疗，中位OS并无改善，分别为8.8 个月和 11.3 个月（HR=1.37，95%CI：1.07～1.76，P=0.013），且相关不良反应增加，如3～4级腹泻发生率（17%比1%）。

1.2.2 EGF-人表皮生长因子受体-2（human epithelial growth factor receptor-2，HER-2） 信号通路 HER-2属于表皮生长因子（EGFRs）家族，是一种参与跨膜信号传导的细胞膜蛋白，过表达或激活会导致细胞增殖、促进细胞侵袭[28]。转移性胃癌患者HER-2的表达阳性率约为22%[29]，HER-2抑制剂对此部分患者可能会产生积极的治疗效果。

Bang等[30]进行的ToGA试验证明曲妥珠单抗（Trastuzumab）与卡培他滨及顺铂联合或与5-氟尿嘧啶及顺铂联合一线治疗的疗效优于单纯化疗。曲妥珠单抗联合化疗组的中位OS为13.8个月，而单纯化疗组的中位 OS 为 11.1 个月 （HR=0.74，95%CI：0.60～0.91，P=0.0046）。并且，与 HER-2 低表达者[免疫组化（immunohistochemistry，IHC）0或 1+]相比，HER-2高表达者（IHC 2+或3+）应用曲妥珠单抗获益更大，中位OS分别为11.8个月和16个月（HR=0.65,95%CI：0.51～0.83，P=0.036）。因此，曲妥珠单抗联合顺铂及 5-氟尿嘧啶已成为HER-2阳性晚期胃癌的标准治疗方法。然而，对于HER-2阴性的晚期胃癌的研究结果显示，以奥沙利铂为基础的化疗方案可提高患者对化疗的耐受，所以Rivera等[31]为了研究曲妥珠单抗联合卡培他滨及奥沙利铂（XELOX）方案对HER-2阳性的晚期胃癌患者的潜在有效率和安全性，进行了HERXO试验，选取西班牙10家医院共45例患者接受XELOX联合曲妥珠单抗进行一线治疗，结果显示中位 PFS为 7.1个月（95%CI：5.5～8.7），中位 OS为 13.8个月（95%CI：10.1～17.4），疗效与其他以铂类为基础的方案相当，且具有更低的心脏毒性。此方案的疗效和安全性还需Ⅲ期试验进一步证实。

Satoh等[32]为比较拉帕替尼（Lapatinib）联合紫杉醇与紫衫醇单药用于晚期胃癌患者二线治疗的疗效进行了TyTAN试验，两组的中位OS分别为11.0个月和8.9 个 月 （HR=0.84，95%CI：0.64 ～1.11，P=0.1044）。Hecht等[33]进行了LOGiC试验比较拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂组与单纯化疗组用于晚期胃癌患者的一线治疗的疗效，两组的中位OS分别为12.2个月和10.5 个月（HR=0.91，95%CI：0.73～1.12，P=0.3492）。可见，与传统化疗相比，拉帕替尼与化疗药联用虽未显示出明显差异，但患者的中位生存时间提高2个月左右，具有积极的参考意义。

2019年9月召开的中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心（CSCO）大会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授报道了RC48-ADC的相关研究，现阶段结果表明该药有望成为胃癌治疗的有效选择。其团队在Ⅰ期临床研究中发现，在HER-2阳性（IHC 3+或FISH扩增）及HER-2阴性（IHC 2+/FISH阴性）的患者中，RC48-ADC均有疗效。因此，相关Ⅱ期临床研究结果值得期待。

此外，HER-2靶向的其他临床试验仍在进行中，尤其为曲妥珠单抗治疗进展的患者提供了新思路。如阿法替尼（Afatinib）[34]、酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、克服曲妥珠单抗耐药的药物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）90抑制剂[35]等都具有良好的疗效前景。但与乳腺癌HER-2靶向治疗的研究结果相比，晚期胃癌的研究结论显得不尽人意，这也许与肿瘤异质性、HER-2不同扩增程度、HER-2表达损失等因素有关。因此，对胃癌晚期患者进行HER-2检测尤为重要。

1.2.3 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）-肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor,HGFR） HGFR也称为细胞间质表皮转化因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-MET），由MET基因编码，主要分布于上皮或内皮细胞起源细胞的细胞膜。该信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖和分化方面都发挥重要作用，是癌症亚群中致癌转化的关键性驱动因素。

Catenacci等[36]为研究一线应用利妥木单抗（rilotumumab）对MET阳性的晚期胃癌患者的疗效进行了RILOMET-1试验，结果表明利妥木单抗联合化疗组的中位OS为8.8个月，反而低于单纯化疗组的10.7个月（HR=1.34，95%CI:1.10～1.63，P=0.003），两组的不良事件发生率相似（48%比50%），利妥木单抗联合化疗组因不良事件病死率较高（14%比10%）,该试验由于无效提前终止。

2019年CSCO大会上沈琳教授报道了他们团队开展的MET抑制剂沃利替尼（volitinib）Ⅰ期研究的初步结果，MET扩增患者的有效率约40%，显示出良好前景，但由于胃腺癌患者中MET扩增比例很低，约1%～2%，临床研究筛选患者非常困难，而且这类患者多数发生腹膜转移，无可测量病灶，疗效暂无适用评估体系。后续能否继续开展针对MET通路的药物研究，这些问题都亟待解决。

1.3 抗mTOR靶向治疗 PI3K/Akt通过mTOR进行翻译合成，并在新血管合成中起着重要作用。mTOR在胃癌组织中高表达，因此，阻断mTOR信号通路能抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

Ohtsu等[37]在GRANITE-1试验中比较了三线治疗中，依维莫司（Everolimus）与安慰剂对晚期胃癌患者的疗效。中位OS无明显改善，分别为5.4个月和4.3 个月（HR=0.90，95%CI：0.75～1.08，P=0.124）。

2 免疫治疗

正常机体具有“免疫监视”功能，即免疫系统能识别肿瘤细胞并产生杀伤作用[38]。当肿瘤细胞改变其特征（如肿瘤抗原和主要组织相容性抗原表达降低、抑制性细胞因子表达增加、调节性T淋巴细胞和骨髓抑制细胞数量增加[39]），并传递到子细胞时，可逃避免疫抑制并促使免疫细胞凋亡，即发生“免疫监视逃避”[40]。程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）在免疫细胞或髓细胞上表达，为免疫活性的终止提供信号。PD-1有PD-L1和PD-L2两种天然配体，可以在肿瘤细胞中表达，这是发生“免疫监视逃避”的潜在机制[41]。基因错配修复功能（mismatch repair，MMR）缺陷的胃癌可能尤其收益于免疫治疗。

Le等[42]纳入了从2013年9月至2016年9月共86例一线治疗后进展的12种不同肿瘤类型的MMR缺陷患者，进行帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗，结果显示客观影像学缓解率为53%，完全缓解率（complete response，CR）为21%。但是由于该研究纳入的胃癌患者只有5例，因此必须避免对这一结论的过度解读。为了研究派姆单抗对二线治疗后进展的晚期胃癌患者的疗效，KEYNOTE-059单臂试验纳入了16个国家共259例患者，进行帕博利珠单抗（200mg，1次/3周）治疗，结果显示客观有效率（objective response rate，ORR） 为 11.6%（95%CI：8.0%～16.1% ；259例中占 30例），CR 率为 2.3%（95%CI：0.9%～5.0%；259例中占6例），中位缓解时间（median response duration，MRD）为 8.4个月[10]。且 PD-L1阳性的患者的ORR和MRD都高于PD-L1阴性的患者，分别为 15.5%（23/148，95%CI：0.10～0.22） 和 16.3 个月；6.4%（7/109，95%CI：0.03～0.13）和 6.9 个月。以上研究结果提示，帕博利珠单抗对于MMR缺陷尤其是PDL1阳性的晚期胃癌患者的治疗有明确疗效。CSCO 2019版胃癌诊疗指南和美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）2019 版指南都推荐其作为晚期胃癌三线治疗。

然而，2019年ASCO公布了KEYNOTE-062试验研究结果却不尽人意，该试验旨在评估帕博利珠单抗单药或联合化疗对一线化疗后进展的晚期胃及胃食管结合部腺癌患者的疗效，结果显示帕博利珠单抗单药组（P组）疗效并不优于单纯化疗组（C组），中位OS分别为10.6个月和11.1个月，且无论是阳性联合分数（combined positive score，CPS）＞1或＞10人群中，P组的PSF及ORR均低于C组；此外，对于CPS＞1或＞10的人群，PC组（帕博利珠单抗联合化疗组）与C组相比并无OS获益；对于CPS＞1的人群，PC组与C组相比并未改善患者PFS。虽然这一研究结果为阴性，但同时也带来更多思考，如免疫与化疗结合的其他可能性（免疫治疗序贯化疗、免疫化疗交替治疗等）。

Kang等[43]比较了493例2个或2个以上化疗方案失败的晚期胃癌患者应用纳武单抗（Nivolumab）和安慰剂的疗效，中位OS分别为5.32个月和4.14个月（HR=0.63，95%CI：0.50～0.78，P=0.000），ORR 分别为11.2%（95%CI：7.7 ～15.6） 和 0%（95%CI：0.0 ～2.8，P=0.000），PFS分别为 1.61个月和 1.45个月（HR=0.60，95%CI：0.49～0.75，P=0.000），均有显著改善。

在早期试验的一线维持与二线治疗中阿维鲁单抗（Avelumab）都显示出良好的疗效[44]。但是，Bang等[45]进行的 JAVELIN300Ⅲ期试验结果显示，阿维鲁单抗与传统三线化疗相比并无明显获益，中位OS分别为 4.6个月和 5.0 个月（HR=1.1，95%CI：0.9～1.4，P=0.81），ORR分别为2.2%和4.3%。

近年来，晚期胃癌分子靶向治疗及免疫治疗的国内外研究取得极大进展，但由于胃癌具有高度的瘤内和瘤间异质性，很多分子分型尚未进行深入验证，目前相关研究进展仍然有限。随着胃癌基础和临床研究的不断深入和突破，相信胃癌靶向和免疫治疗将获得更大进展，造福广大患者。