冠状病毒对生殖系统的影响

刘贵中 白文俊 牛远杰

1. 天津医科大学第二医院泌尿外科（天津 300211）；2. 北京大学人民医院泌尿外科（北京 100044）；3. 天津市津南医院泌尿外科（天津 300350）

流感每年都会有流行，只是病毒类型不同，病毒变异小则小流行，变异大则大流行。冠状病毒属于正链RNA 病毒，容易发生变异，病毒的自然变异过程非常缓慢，但这种变异通过外界理化因素强烈刺激而加快，如TMPRSS2 可显著促进冠状病毒侵入细胞能力，增强其感染能力[1]。历史上共发生过三次冠状病毒大流行，分别是2003年 的SARS、2012年的MERS 和2020年的新型冠状病毒肺炎。

一、病毒的传播与扩散

病毒由核酸分子和蛋白质构成，没有细胞结构，无法独立生存，必须寄宿于宿主。病毒通过吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放等步骤进入人体细胞并完成增殖活动[2]。冠状病毒属于β 属的冠状病毒，直径约125nm[3]，冠状病毒通过表面的刺突蛋白识别宿主的细胞，通过ACE2 受体[4]与机体细胞膜融合，是病毒侵染人体的关键步骤[5,6]。

冠状病毒自然宿主是蝙蝠，通过中间宿主如骆驼、果子狸、穿山甲等感染人类[1,7]，并可以在病源动物和人类之间发生直接或间接的传播[8]。冠状病毒受体ACE2在气管粘膜和肺泡上皮细胞大量表达，通过呼吸道飞沫传播，病毒入侵呼吸道并在粘膜上皮增殖，局部组织破坏，大量病毒释放入血形成病毒血症。ACE2 也在肾脏、胃肠道和睾丸等组织呈高表达[9，10]，通过血行播散途径可能感染上述器官。

有研究发现[11]人类睾丸支持细胞和间质细胞均表达ACE2，病毒侵犯生殖系统主要通过血行播散，极少通过淋巴系统传播或精道系统逆行感染。如果睾丸的新型冠状病毒滴度高、致病性强，病毒与睾丸间质细胞和支持细胞ACE2 受体结合，炎症因子过度活化，产生自身免疫反应，血睾屏障遭到大量破坏，才有可能发生病毒性睾丸炎。但临床上事实并非如此，截止到发稿前，国内报道85337 例确诊新冠感染病例中，无一例明确的新型冠状病毒感染致病毒性睾丸炎发生的确切报道。

二、病毒性睾丸炎发病机制及临床表现

病毒性睾丸炎青少年多见，其发生发展与以下因素密切相关：1.局部器官的病毒数量与活力；2. 靶器官受体数量与活化程度；3.发病期间是否有睾丸的肿胀疼痛以及血睾屏障的完整性；4.是否有明显的全身中毒症状，如寒战高热等。青少年男性，尤其是青春期发育的男童，血睾屏障发育不成熟，支持细胞和间质细胞结构不完整，由于缺少血睾屏障的保护作用，病毒感染后容易播散至睾丸，诱发病毒性睾丸炎，这也是青少年病毒性睾丸炎多见的主要原因。儿童对冠状病毒普遍易感，因其不成熟的生理状况，更需加强防护[12]。

病毒性睾丸炎以腮腺炎病毒感染多见，柯萨奇病毒、肠病毒、水痘带状疱疹病毒等导致病毒性睾丸炎临床少见，单侧睾丸受累发生少精子症，双侧睾丸受累常导致无精子症，严重少精子症或无精子症通过显微睾丸取精术解决生育需求成功率高[13，14]。典型病例多有腮腺炎病史，如面部红肿疼痛、发热等症状，发病数日后出现睾丸肿胀疼痛，查体可触及单侧或双侧的睾丸肿大，伴有压痛，附睾肿胀压痛不明显；血白细胞正常或增多，尿常规基本正常； 超声检查睾丸组织弥漫性增大，血流丰富，附睾部位炎症不明显，注意与睾丸扭转鉴别[15-17]，警惕睾丸坏死的发生[18]。

三、冠状病毒感染与性激素变化

冠状病毒是否导致病毒性睾丸炎目前缺乏直接的客观证据，研究[20]发现雄激素和高水平的雌激素对免疫相关性睾丸损害有很好的保护作用，有学者对新冠肺炎患者进行性激素检测[19]，发现促黄体生成素和催乳素水平升高，而睾酮和卵泡刺激素相对降低。睾酮减低可能会增加病毒性睾丸炎的风险或加重免疫相关性睾丸损害。新型冠状病毒肺炎患者性激素的变化与冠状病毒感染后的应激状态有关，这种应激状态下的性激素变化是一过性的，通过自身性腺轴调控可以恢复，其对生精功能的影响微乎其微。

SARS 和MERS 病例中两性之间存在差别[21,22]，女性两个X 染色体会增强免疫活性，免疫细胞的激活水平高于男性，双等位基因的表达导致免疫反应增强对病毒感染的抵抗力[23]，女性感染者通常产生较高水平的抗体，而这些抗体在循环系统保留时间较长，而男性的感染率和严重性均高于女性。雌性类固醇激素有更好的适应性免疫反应，雌激素信号转导对冠状病毒感染有很好的保护作用，女性冠状病毒感染后损害较轻[24-26]，而男性感染者致死率高于女性[27,28]，实验证明卵巢切除术后或ER 拮抗剂治疗会增加死亡率，而男性性腺切除术后不会改变疾病的预后[24]。

四、冠状病毒与病毒性睾丸炎

冠状病毒感染是否导致病毒性睾丸炎存在争议。赵景民[29-31]等对SARS-CoV 部分致死病例尸体解剖发现睾丸曲细精管及间质细胞内冠状病毒颗粒；梅顺利[32]等认为SARS-CoV 能够引起睾丸组织直接病毒感染；2007年发表的一篇文献[33]，病理描述睾丸生精小管增厚、纤维化，生精上皮坏死、脱落，睾丸中几乎未见精子，结论是SARS 导致男性患者并发睾丸炎；文献[34]报道睾丸炎是SARS 的并发症，6 例尸体解剖病理显示生精细胞破坏，生精小管几乎未见精子，但通过原位杂交未在睾丸标本中检测到SARS 病毒基因组序列。

冠状病毒通过血行播散影响呼吸系统以外的器官，由于血睾屏障保护及阻隔作用，致使冠状病毒很难通过血睾屏障[35]，新冠感染病例精液中未检测到新型冠状病毒，不会发生性传播[36]。推测冠状病毒感染致死病例睾丸损害与免疫应答损伤有关，损伤机制为巨噬细胞促进炎症反应，辅助机体清除病毒，过度活化诱发细胞因子风暴，加重组织免疫损伤[37,38]，肿瘤坏死因子-α促进炎症反应，调节免疫系统和细胞凋亡，肥大细胞脱颗粒释放介质导致血管增生，成纤维细胞增殖分化，促进组织纤维化，影响精子活力[39,40]。

成人呼吸窘迫综合征和多脏器功能衰竭是SARS、MERS 和新型冠状病毒感染致死病例的主要原因[41-43]，MERS-CoV 感染致死率最高，死亡率34.4%[44]。新型冠状病毒感染致死病例绝大多数是危重症型，与SARS相比，新冠病毒致死病例检测到双肺弥漫性肺泡损伤，间质炎性浸润以淋巴细胞为主，伴有细胞纤维粘液样渗出物，没有明显的核内或胞浆内病毒包涵体，流式细胞分析外周CD4+和CD8+T 细胞高度激活，但数量明显减少，表明新冠病毒感染后期有严重的免疫损伤，而并非病毒直接破坏[45]。

重症新型冠状病毒感染男性患者是否合并有免疫损伤或性腺轴失调导致睾丸生精功能受损，有待于进一步临床观察验证。绝大多数新型冠状病毒感染的轻型病例或无症状感染者，不会发生病毒性睾丸炎，即使有少量病毒发生逃逸，凭借强大的血睾屏障阻隔，也不会致病。笔者的观点认为，新型冠状病毒流行期间，如果患者没有明显的睾丸肿痛病史，不会出现睾丸萎缩，也不会有不可逆的睾丸生精功能损害。

五、生殖系统保护

人群对新型冠状病毒普遍易感，做好居家隔离，减少人员聚集。预防新型冠状病毒感染是首要任务，须佩戴口罩、勤洗手、勤通风、避免人群聚集[46]。生殖系统的保护主要强调保护重点人群，尤其是对青少年和有生育需求男性的保护。新冠病毒感染者早期应用有效的抗病毒药物，如利巴韦林、干扰素、Lopinavir（洛匹那韦）和Remdesivir（瑞德西韦）[47,48]，有利于生殖系统保护，避免诱发病毒性睾丸炎。疫情期间，加强体育锻炼、规律作息、改善营养，提高机体免疫力是关键,期待最有效的特异性预防疫苗的研发成功，防止冠状病毒的复燃及再传播[49,50]。