血管性痴呆神经功能缺损预测因子的研究进展

张会芹，李 浩，韦 云

血管性痴呆是由脑血管病、脑损害及多种危险因素导致的一种皮质下痴呆，并伴有执行功能障碍[1]。特异性神经功能是大脑皮质和其下部及各区域均具有的，因此，脑组织一旦受损，尤其损伤两侧大脑皮质，高级神经活动必然受阻。血管性痴呆发病机制较复杂，呈“阶梯”样发展[2-3]，但早期具有一定的可逆性[4]。目前关于血管性痴呆神经功能缺损机制，主要包括相关血清学指标、代谢性疾病及影像学方面改变。现综述血管性痴呆神经功能缺损预测因子的临床研究进展，以期获得新的治疗思路和途径。

1 血清学相关指标对血管性痴呆神经功能缺损的影响

1.1 炎性因子对血管性痴呆神经功能缺损的影响 相关研究显示，痴呆病人出现临床症状前外周血浆炎性标志物已升高，且随着痴呆病变发展发现炎性细胞及炎症介质的积累。有研究发现，中枢神经系统炎症反应中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)等均有参与，并且起着重要作用[5]。

1.1.1 TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性介质对血管性痴呆神经功能缺损的影响 炎性因子激活体内中性粒细胞，导致氧自由基和白三烯等有害物质释放[6]。IL-6是炎症趋化因子CX3CL1的下游信号，经小胶质细胞激活，导致促炎因子IL-6释放，进而引发神经保护和免疫反应[7]。张作念等[8]研究发现，血管性痴呆病人血液IL-1β、IL-6、TNF-α水平高于健康者(P<0.05)。IL-6可介导炎症、脱髓鞘和胶质增生，并诱导激活其他炎性介质，进而产生神经毒性因子，导致神经细胞死亡[9]。有研究表明，痴呆病人血液IL-6水平与美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分具有正相关关系[6]。脑缺血性病变引发慢性炎症反应中，IL-1β和TNF-α可激活白细胞，导致神经系统损伤[10]。动物实验发现，IL-1β、TNF-α表达增多，引起选择素及可溶性细胞间黏附分子1增多，随之出现白细胞聚集，造成氧自由基生成及兴奋性氨基酸释放增多，进而导致脑组织坏死程度加重[11]，引发血管性痴呆神经功能损害。说明炎症反应在血管性痴呆病人疾病进程中发挥重要作用[12]。

1.1.2 C反应蛋白(CRP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)对血管性痴呆神经功能缺损的影响 CRP、hs-CRP是急性期炎症反应标志物。二者对痴呆病人神经功能具有一定的损伤作用。有研究对痴呆病人尸检发现，CRP产生可能是由脑内神经细胞和小胶质细胞共同参与[13]。hs-CRP是脑血管疾病发生、发展的预测因子，与脑血管病变发生危险性呈正相关[14-15]。病人外周血清CRP、hs-CRP水平增加是中枢神经系统炎症反应表现，二者增加导致神经功能受损，在痴呆发病机制中起着重要作用。可见，炎症反应在血管性痴呆神经功能缺损中不可忽视，血管性痴呆病人早期使用非甾体类抗炎药可降低血管性痴呆神经功能缺损风险。

1.2 高同型半胱氨酸与血管性痴呆神经功能缺损的相关性 高水平同型半胱氨酸是一个新型独立的、导致血管性痴呆的危险因素，通过多种机制对血管性痴呆病人认知功能和神经功能造成影响。同型半胱氨酸破坏中枢神经递质平衡，由于其对体内胺类神经递质合成及重要物质甲基化过程均有参与，且高水平同型半胱氨酸通过其介导的神经毒性作用干扰神经系统网络调控，进而出现大脑功能异常[16-17]。有研究认为高水平同型半胱氨酸造成血管性痴呆病人神经功能缺损的可能机制主要有以下两个方面：①高同型半胱氨酸增加脑组织炎性因子，促进神经细胞毒性物质转化，损伤海马区相关神经细胞，最终导致海马功能障碍[18]。②同型半胱氨酸通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体及亚型，进而产生大量氧自由基，出现钙超载，引发神经细胞毒性作用，造成海马神经元DNA修复功能损伤，且导致神经元对淀粉样β蛋白毒性作用敏感性增强[19]。总之，高同型半胱氨酸既可对神经细胞产生直接毒性作用，也可对神经细胞损伤产生间接影响，最终降低脑功能，导致脑内神经细胞功能受损。

1.3 D-二聚体与血管性痴呆神经功能缺损机制的相关性 相关研究表明，脑血管病的发生与凝血功能异常有关[20]，且脑血管病变是引发血管性痴呆的重要影响因素，D-二聚体变化与脑梗死后神经功能损伤程度呈正相关，因此在血管性痴呆神经功能缺损病变过程中，D-二聚体是可能的危险因素并参与其中。宫鑫等[21]研究发现，急性脑卒中病人血清D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)和hs-CRP水平与神经功能损伤严重程度及脑梗死面积均呈正相关(P<0.001)，且脑梗死病人上述3项血清水平与NIHSS评分呈正相关(P<0.001)。孙晓燕等[22]研究发现，D-二聚体水平与病人NIHSS评分呈正相关，进一步研究指出神经功能损伤与D-二聚体浓度和存在时间长短有关。因此，D-二聚体可能与血管性痴呆神经功能缺损的发生具有相关性。

1.4 尿酸可能对血管性痴呆神经功能有保护作用 有研究表明，嘌呤代谢的终末产物尿酸所致高尿酸血症与氧化应激、缺血性脑卒中发生等有关，并指出血清尿酸对神经和认知功能具有保护作用[23]。尿酸是过渡金属的螯合剂且可强力清除过氧化脂质，同时对细胞外超氧化物歧化酶衰减具有预防作用，由此可见，血尿酸可能通过清除过氧化物、羟基自由基等在脑缺血病变发病过程中起着神经保护作用[24]。

2 高血压、高血糖、高脂血症等代谢性疾病对血管性痴呆神经功能缺损的影响

长期高血压、高脂血症、高血糖影响大脑血液灌注，低灌注导致神经递质紊乱及胆碱能受体缺失，进一步加剧脑白质和海马区神经元损伤。高血压长期控制不佳引起动脉粥样硬化、动脉瘤、微栓塞等，最终导致神经元丢失，进而诱发痴呆。相关研究表明，血管性痴呆病人血糖水平明显高于健康者，且血管性痴呆病人胰岛素降解酶含量明显低于健康者[25]。刘玉华等[26]研究表明，病人早期血糖、血尿素氮水平越高，血清总胆固醇含量越低，神经功能损伤越严重，因此血糖水平与神经功能缺损程度有关。血糖>6.7 mmol/L时，病人出现较严重的神经功能缺损；神经功能严重缺损时常伴有明显血尿素氮增高，血尿素氮>8.22 mmol/L时，表现为较严重的神经功能缺损症状。总之，高血压、高脂血症、高血糖、高尿素氮均被认为是血管性痴呆及血管性痴呆病人神经功能缺损的危险因素。

3 从影像学上分析血管性痴呆神经功能缺损与脑梗死的相关性

血管性痴呆的主要病变部位是以额、颞叶与丘脑区域为主，主要临床表现为获得性全面皮质功能下降及认知功能障碍症状群。一旦脑组织受损，必然引起高级神经活动受阻而产生相应认知障碍。有研究发现68例老年血管性痴呆病人影像学表现为对应区域脑组织相应病变，且以额叶、颞叶和顶叶明显，痴呆病人头部MRI显示多发点状腔隙性梗死和脑白质疏松表现，并发现病变在两侧大脑半球和神经密集半球病人表现为明显认知功能障碍；血管性痴呆病人脑梗死在额叶、颞叶及顶叶皮层下等部位发生率明显增高，血管性痴呆病人脑CT显示其脑梗死面积与脑白质病变发生率明显升高[27]。痴呆病人影像上脑梗死总发生率和脑梗死总面积与简易智力状态检查量表(MMSE)评分呈明显正相关。由此可知，血管性痴呆病人脑梗死发生部位、数量和面积与神经功能缺损程度及病变进程密切相关。因此，了解早期血管性痴呆病人神经影像学特征，对血管性痴呆的早期诊断与早期干预均具有一定的临床价值。

综上所述，血管性痴呆神经功能缺损是多因素作用的结果。对血清学相关指标、相关代谢性疾病及脑缺血性病变或脑出血性疾病影像学表现进行早期发现、早期干预显得尤为重要，通过抗炎、降压、降脂、降糖等改善血管性痴呆神经功能缺损症状，以期为血管性痴呆病人神经功能缺损临床早期干预提供新的诊疗思路和方法。