外周血炎性复合指标在肺癌预后中的价值

马飞飞，张宪真

山东第一医科大学附属聊城人民医院肿瘤科，山东 聊城 252000

GLOBALCAN 2018 结果表明［1］肺癌的发病率与死亡率在全球范围内居于首位，是我们需要密切的关注目标。炎症与肿瘤的关系被大量研究证明，肿瘤相关性炎症应作为肿瘤的第七特征［2］。炎症持续状态或过激反应是多种疾病的病理基础，外周血的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血清白蛋白等炎性指标在肺癌的预后价值中备受关注。现将外周血炎性复合指标在肺癌预后中的价值综述如下。

1 炎症与肿瘤的关系

1863年Rodulf Virchow发现了肿瘤组织中浸润的炎性白细胞，首次提出慢性炎症迁延不愈而形成肿瘤的假说［3］。肿瘤的诱发常始于首个突变细胞，炎症微环境可增加细胞突变的概率，在生长过程中，核心处的细胞坏死性死亡并释放促炎性介质，同时炎症反应促进新血管生成：TNF-α通过诱导编码核因子κB（NF-κB）依赖性抗凋亡分子的基因而增强肿瘤细胞的存活率［4］；IL-6 经STAT3/ERK 活化介导、通过Wnt/β-连环蛋白信号通路导致表皮间充质转化（EMT），引起细胞迁移［5］；IL-17与IL-17受体结合激活下游信号通路如NF-κB 信号通路、STAT 信号通路、MAPK信号通路，影响肿瘤的进展［6］。此外，研究表明不良饮食和缺乏活动导致的肥胖本身可营造炎性环境，与营养因素共同推动癌症的进化进程［7］。

2 炎性细胞及复合指标与肺癌

2.1 中性粒细胞及中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

中性粒细胞源于骨髓造血干细胞，具有趋化、吞噬及杀菌作用，在肿瘤及其微环境作用下可增强肿瘤细胞的增殖与侵袭力、促进血管生成及介导肿瘤免疫抑制等。Hat⁃tar等［8］将中性粒细胞与NSCLC 细胞系A549共培养，中性粒细胞可诱导A549 细胞增殖速率增加，而中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的释放及COX-2 的激活在肺癌细胞增殖中起关键作用。中性粒细胞内产生的活性氧可诱导胞嘧啶脱氨酶的异位表达，具有致DNA 损伤和致癌效应, 与肿瘤的发生、发展密切相关［9］。

NLR=外周血中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分，中性粒细胞的升高可抑制淋巴细胞的免疫攻击能力。一篇关于NLR与肺癌预后关系的Meta分析共纳入了7 283例肺癌患者（19篇文献），表明高NLR 是肺癌患者生存期的不利影响因素［10］。Wang等［11］对进行根治性肺切除术后的肺腺癌患者进行研究，发现低NLR 组（以2.96为截止值）的5年生存率高于高NLR 组（P＜0.05）。Sebastian等［12］对立体定向放射疗法（SBRT）治疗的局部NSCLC 患者进行研究，发现NLR 与其不良预后相关，且治疗后NLR的增加与患者的死亡率相关。

2.2 巨噬细胞/单核细胞与淋巴细胞-单核细胞比率（lym⁃phocyte to monocyte ratio，LMR）

源于髓系的循环单核细胞可被招募至肿瘤基质，分化形成肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。单核细胞的循环水平可反映TAMs形成或存在的替代物。吴奇勇等［13］采用CCK-8法和Transwell 法分别检测单核巨噬细胞系THP-1（M2 型TAMs）对A549 细胞增殖和侵袭能力的影响，发现浸润于肺癌组织中TAMs 显著多于癌旁组织，激活诱导的TAMs细胞促进A549 细胞的增殖和侵袭，考虑巨噬细胞浸润增加造成的肿瘤炎性微环境可能是肺癌发展的机制之一。顾国民［14］等通过将Lewis肺腺癌细胞（LLCs）与巨噬细胞的共培养，发现LLCs通过外泌体中miRNA-550a的调控将巨噬细胞由M1 型转化为M2 型，同时促炎因子IL-1β及TGF-α显著增高，促进肿瘤细胞转移。

LMR=淋巴细胞计数/单核细胞计数，可反映全身炎症及免疫应答的水平。Minami 等［15］对107 例晚期肺鳞癌患者进行研究，发现低LMR组（＜2.07）的总生存期（OS）低于高LMR组（≥2.07），考虑LMR是晚期肺鳞癌的独立预后因素。Xia 等［16］通过分析根治性肺切除术后的I 期NSCLC 患者临床结局与LMR 之间的相关性，发现LMR 是无进展生存（PFS）和总体生存的独立预后因素；低LMR 组发生远处转移的患者比例明显更高。Wang等［17］关于的Mate分析表明低LMR 的患者的OS 和PFS 较低。关于LMR 与NSCLC 患者预后的关系仍需大量的研究进一步探讨。

2.3 血小板与血小板-淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

血小板产生于骨髓造血组织中的成熟巨核细胞，释放的血小板反应蛋白、血管内皮生长因子等炎性因子可参与肿瘤细胞的黏附、外渗、侵袭、免疫逃逸及肿瘤血管生成。

PLR=外周血血小板计数/淋巴细胞计数，在一定程度上反映机体肿瘤炎症反应的平衡状态。一项关于PLR 与接受免疫治疗的癌症患者预后的Meta 分析［18］表明，高PLR水平患者的OS、PFS均低于低PLR的患者（HR=2.02，95%CI：1.46～2.80，P＜0.000 1；HR=1.74，95%CI：1.27～2.38，P=0.0006）。Zhang 等［19］回顾性分析了286 例局限期小细胞肺癌患者，发现低PLR 水平的小细胞肺癌患者OS、PFS 更长。一项关于LMR 在NSCLC 中预测价值的Me⁃ta 分析［20］表明高PLR 水平的患者OS 较短（HR=1.42，95%CI：1.25～1.61，P＜0.001），无进展生存期也较短（HR=1.19，95%CI：1.02～1.4，P=0.027）；在亚组分析中，PLR在白种人OS 中有预测价值，但在亚洲人OS、PFS 的预测意义不大。目前PLR 与肺癌预后相关的研究较少，多为PLR 联合其他炎性指标评估肺癌预后；PLR 的预测价值是否与人种相关仍需大数据进行探讨。

2.4 系统炎症指数（system inflammation index，SII）

SII 最初用于评估肝癌患者的免疫功能状态，作为肝癌切除术后患者预后的独立影响指标［21］。SII=血小板计数X 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，三种细胞均在肿瘤进展中发挥重要作用。一项关于SII 与NSCLC 患者预后关系的Mate 分析［22］表明较高水平SII 患者的OS（HR=1.88，95%CI：1.50～2.36，P＜0.001）较低。Li 等［23］研究了SII 在晚期NSCLC 患者总生存期和放射敏感性中的预测意义，得出SII 的最佳临界值为555.59，低SII 组的中位OS（32.8 个月）优于高SII 组的OS（8.5 个月，P＜0.001），且低SII 组放射敏感性更高。Yang等［24］荟萃分析对SII在多种癌症患者中的预后价值进行评估，得出一致结论：较高SII 与不良的总体预后相关，可能成为各种癌症患者的潜在预后指标。SII 的增高，一定程度上反映了机体炎症反应增强而免疫功能减弱, 提示肿瘤的预后不佳。

3 炎性蛋白复合指标与肺癌

机体的免疫与营养状态对肿瘤的发生、发展以及预后至关重要。营养失衡是肿瘤患者晚期普遍存在的问题，研究表明，约1/3 患者不是死于癌症本身，而是营养不良。血清白蛋白（ALB）可反应机体营养状况，也可清除体内促炎刺激因子，缓解炎性反应，在一定程度上提示全身炎症状态水平，对患者预后评估有一定的价值。

3.1 晚期肺癌炎性指数（advanced lung cancer inflamma⁃tion index, ALI）

ALI 是基于身体质量指数（BMI）、白蛋白、外周血中性粒细胞及淋巴细胞建立的综合指标，代表机体营养与炎症状态，由BMI×ALB/NLR 所得。Hua 等［25］对9 项研究中1736 例肿瘤患者进行Mate 分析，表明多种肿瘤患者的低ALI 和低OS 之间存在相关性（HR=1.70，95%CI：1.41～1.99，P＜0.001），并且ALI 可作为癌症患者有效的预后标志物。一项关于ALI 在肺癌患者预后价值的研究中结果同样是低ALI 在肺癌患者中提示预后不良［26］。有研究者［27］通过CT 下计算L3 肌肉指数（L3MI）量化骨骼肌代替BMI，形成mALI模型（L3MIxALB/NLR），结果显示该预后模型未优于原始ALI。

3.2 白蛋白中性粒综合性预后分级（albumin and neutro⁃phil combined prognostic grade, ANPG）

ANPG 是基于白蛋白和中性粒细胞建立的综合指标，更全面、系统地反映患者状况。Sun 等［28］回顾性分析了1033 例NSCLC 患者ANPG 的预后价值，应用ROC 曲线确定白蛋白和中性白细胞的最佳临界值分别为42.55 g/L 和2.895×109/L并分为三个等级，结果表明高ANPG分级的患者的预后较差，且ANPG 在单变量和多变量分析中的评估价值均优于白蛋白和中性粒细胞。目前关于ANPG 与肺癌预后方面的研究较少，可能成为以后的研究热点之一。

3.3 白蛋白与C反应蛋白（CRP）

CRP 在感染、癌症等患者体内的浓度均高于正常人，其产生受白介素6（IL6）调节，由血清CRP/ALB计算所得的C 反应蛋白－白蛋白比率（C-reactive protein to Albumin ra⁃tio，CAR）可反映机体内炎症与营养的平衡。一项关于CAR在实体瘤中预后价值的Meta 分析［29］表明高CAR 在不同癌症中的生存率均较低。Koh 等［30］研究了CAR 对接受姑息化疗的晚期NSCLC 患者预后的影响，中位随访时间为9 个月（范围1～74 个月），CAR 最佳截止水平为0.195，高CAR（≥0.195）与低OS 相关（P＜0.001），CAR 是OS 的独立预后因素。Yang 等［31］通过前瞻性研究探讨CRP 和白蛋白与NSCLC 患者生存率的关系，发现CRP 升高、ALB 降低和CAR 升高与NSCLC 患者生存率的降低有关，CAR 的预后价值高于ALB与CRP。

3.4. Glasgow预后评分（Glasgow prognostic score, GPS）

GPS 是基于CRP 和ALB 形成的预后评分，其评分标准为：0 分（CRP≤10 mg/L 且ALB≥35 g/L）、1 分（CRP≤10 mg/L 且ALB＜35 g/L 或CRP＞10 mg/L 且ALB≥35 g/L，2 分（CRP＞10 mg/L 且ALB＜35 g/L），可用于多种实体瘤患者的预后评估。此后，研究者又发现了改良GPS 预后评分（mGPS，仅存在ALB＜35 g/L 评为0 分），Fan 等［32］通过回顾性分析对GPS 和mGPS 在非小细胞肺癌患者预后中的价值，发现在手术和保守治疗的NSCLC患者预后评估中GPS 优于mGPS。一项关于GPS 在肺癌中预后价值的Meta分析［33］表明高GPS 与低OS 相关（HR=2.058, 95%CI=1.51～2.80，P＜0.05），但GPS 1 分或2 分和OS 之间无显著关系。这与另一项关于GPS 预后价值的Meta 分析结果不统一［34］。我们考虑这一结果与纳入研究数量有限相关，仍需要更多或前瞻性研究去探讨。

3.5 预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）

PNI 主要由白蛋白与淋巴细胞计数组成，PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴细胞计数(109/L)，可评估外科手术前的营养状态、风险及术后并发症等，同时在评估肿瘤预后及总生存率方面也是有效的［35］。Watanabe I 等［36］对肺癌根治术后的131 名患者生存情况进行分析，发现PNI 在单因素（P=0.027）及多因素PNI（HR=2.737，P=0.028 9）分析中均是肺癌根治术后老年患者的预后因素，但与术后并发症并无显著相关性。一项关于123 例晚期NSCLC 患者的研究［37］，计算所得PNI均值为46.24（标准差6.56），高PNI组（PNI≥46.24）的中位OS 为25.2 月，而低PNI 组（PNI＜46.24）中位OS 为16.4 个月（PNI＜46.24），可见PNI 高者生存时间较长。Hong等［38］对724 例SCLC 患者进行回顾性分析，确定PNI 的最佳截断值为52.48，单因素分析提示低PNI组预后较差（HR=0.62，P＜0.001），多因素分析中表明PNI可作为OS的独立预后因素。一项关于PNI与NSCLC预后价值的Meta 分析［39］结果表明，低PNI 与低总体生存率显著相关（HR=1.61，95%CI：1.44～1.81，P＜0.001），与以上结果一致。

4 展望

肿瘤与炎症间的相互作用是目前研究的热点，近年来研究者通过深入研究肿瘤与炎症反应间作用机制，从炎症角度去探寻新的治疗方案，发掘新的肿瘤监测指标评估预后。外周血炎症标志物具有创伤小、可重复高等优点，但由于放化疗对血液系统影响较大，个体耐受能力不同，监测治疗前后指标变化存在较大误差，此为该标记物的弊端，待后期研究总结评估治疗疗效的指标。目前虽然各项复合指标与肿瘤的预后关系已取得了可观的初步成果，仍需要进一步扩大研究并制定相应统一、规范的截断值，制定肿瘤患者独特的入院评分体系，为肿瘤的预防、评估和治疗提供了新的思路。