阈下微脉冲激光在眼科疾病治疗中的应用

赵宏锟，邹 悦，李云琴

0 引言

激光应用于治疗视网膜疾病已有数十年历史，传统的激光光凝(laser photocoagulation，LPC)是通过激光对视网膜组织的热效应造成视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层和相邻的神经纤维层灼伤，达到治疗目的的同时会留下可见的激光斑(laser scar)。LPC治疗后必然会导致视网膜组织和功能的损伤，因此常伴随并发症的发生，如夜间视力下降、周边视野缺损、对比敏感度下降、脉络膜新生血管等[1]。LPC的作用机制有以下两种猜想：(1)第一种理论认为LPC破坏部分周边RPE细胞和光感受器可以减少视网膜总耗氧量，从而改善中心视网膜的氧供；(2)第二种理论关注的是LPC产生的代谢激活效应，激光斑周围存活的RPE细胞被激活，热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)表达增加，触发RPE细胞的调节修复功能[2-4]。如果第二种理论成立，那么对RPE的破坏就应尽量避免，因为被破坏的RPE细胞不能产生生物修复活动[5-6]。为了能在不损伤视网膜组织的前提下达到治疗作用，降低治疗后并发症发生率，阈下微脉冲激光(subthreshold micropulse laser，SML)应运而生。本文旨在综述SML的作用机制及其在各适应证中的应用，以期为SML的临床应用提供参考。

1 SML介绍及其安全性

1.1波长系统SML常用的波长系统包括810nm半导体激光和577nm黄激光，两种波长的SML均可用于黄斑疾病的治疗。810nm半导体激光的波长靠近红外光谱，具有较好的穿透性，可以直达较深的RPE层和脉络膜层，扩散到神经上皮层的能量及其带来的损伤相对较少，可以应用于各种需要在黄斑中心凹无血管区行激光治疗的疾病。然而，使用810nm激光治疗时少部分患者会有刺痛感[7]。577nm波长属于黄激光，黄斑区内、外丛状层富含叶黄素，叶黄素几乎不吸收黄光，故577nm激光也可用于黄斑区疾病的治疗。

1.2能量选择关于SML激光能量(power)的选择尚有争议，目前主要有两种方案：(1)选择固定在一个较低的安全值，如577nm黄激光使用300～400mW的能量；(2)激光能量滴定(laser power titration)，滴定通常在水肿视网膜边界处的正常视网膜进行，逐渐增加激光能量直到出现隐约可见的白色激光斑，此时的能量即为阈值能量，最后使用阈值能量的30%～50%进行治疗。研究显示，采用固定低值或50%滴定能量治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)或糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)均有效[8-9]。

1.3安全性SML设计的初衷即是希望在不破坏RPE细胞的前提下激活细胞的生物修复功能，其能量可以精确地作用于RPE层，不会对RPE细胞造成致死性损伤，也不易扩散伤及视网膜神经纤维层，故SML的安全性明显优于LPC。SML的并发症罕见，目前报道的并发症多可以归因于参数设置和治疗方法错误[10]。SML不会留下可见的激光斑，治疗后可以通过光学相关断层扫描观察视网膜光感受器层是否中断来判断SML治疗是否被正确的执行。应该注意的是，在黄斑区错误的能量使用和过度的重复治疗可能造成严重的视力损伤，切不可因SML相对安全而掉以轻心。另外，SML虽然可以用于黄斑区疾病的治疗，但大部分医生还是会选择避开中央小凹。

2 SML的作用机制

SML的作用机制是将“毫秒(millisecond)级”的LPC拆分成多个连续、短促、重复的“微秒(microsecond)级”脉冲激光，单个脉冲时间包括激光作用期“开”和间歇期“关”，作用期中激光能量在RPE细胞转化成热能，间歇期中RPE细胞可以在达到蛋白质变性温度前开始冷却，避免对RPE细胞造成致死性损伤，同时也防止激光能量向周围扩散损伤光感受器。RPE细胞在积累SML重复的、短促的、阈值下的能量后被激活，开启自我调节修复，HSPs表达提高，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)表达正常化，并促进血-视网膜内屏障修复[11-12]。

3 SML在眼科疾病中的应用

SML的应用可以覆盖所有LPC的适应证，并且可以用于治疗各类黄斑疾病。目前，SML的适应证主要有CSC、DME、重度非增殖期糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)、增殖期糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)继发黄斑水肿(macular edema，ME)(RVO-ME)。

3.1中心性浆液性脉络膜视网膜病变根据病程可将CSC分为急性期和慢性期，临床上急性期CSC以观察为主，一般病程大于3mo开始治疗。其主要治疗方案有LPC、光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT)和SML。LPC治疗CSC可以加速视网膜神经纤维层下积液(subreitinal fluid，SRF)的吸收，但最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)无明显改善，且仅适用于经眼底荧光造影确定渗漏点远离黄斑中心小凹至少300～500μm才可使用，现已较少采用。PDT是目前治疗慢性CSC的一线疗法，其疗效和安全性已得到证实[13]。

SML治疗CSC可能的作用机制是激活RPE细胞向脉络膜血管转运SRF，目前已有不少研究证实SML治疗慢性CSC的有效性[7，14-16]。Malik等[14]研究发现，SML治疗后72%患者SRF减少，中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)平均下降78μm，BCVA平均提高6个字符。Ambiya等[15]研究中所有患者治疗后SRF均减少，治疗后第6mo 60%患者SRF完全吸收，CRT由298μm降至215μm，平均BCVA由73.3个字符提高至76.9个字符。Gawęcki等[7]研究中70.6%患者SRF完全吸收，CRT由337.6μm下降至260μm，BCVA平均提高0.08LogMAR视力。有研究纳入12项研究中共191例慢性CSC患者进行分析，结果显示，SML和半量PDT治疗慢性CSC分别有79.6%和64%患者对治疗有反应，分别有63.6%和46%患者SRF完全缓解，治疗后SML组和PDT组患者CRT分别下降131、85μm，BCVA平均提高6.3、3.9个字符，故认为SML治疗慢性CSC比PDT有更好的疗效[17]。然而，另有研究将179例患者随机分为半量PDT组(89例)和SML组(90例)，治疗后第6～8wk随访第一次，第7～8mo为随访终点，PDT组和SML组患者第一次随访时分别有51.2%和13.8%患者SRF完全吸收，随访终点两组分别有67.2%和28.8%患者SRF完全吸收。第一次随访时PDT组BCVA获益高于SML组，分别提高4.60、1.39个字符，但在随访终点两组患者BCVA获益无统计学差异。该研究认为半量PDT治疗CSC优于SML，因其可以取得更高的SRF吸收率[18]。此外，其它关于半量PDT和SML治疗慢性CSC的研究多认为两种方案可以取得相似的SRF吸收率和BCVA获益，即两种治疗方法在解剖上和功能上疗效相当[19-21]。但SML治疗较PDT治疗价格便宜，其治疗慢性CSC能够减轻患者的经济负担。

临床上CSC的治疗一般在发病后3～6mo时开始，然而在上述各项研究中，无论是PDT还是SML治疗慢性CSC均未能取得较好的视力获益。因此有学者开始把目光投向急性期CSC的治疗。Arora等[22]将68例病程小于2mo的CSC患者随机分为SML组和观察组(未接受治疗)，结果显示SML组患者BCVA在治疗后第1～6mo各个时间点均优于观察组。第6mo时SML组和观察组分别有11.7%和24.1%患者有持续或复发的浆液性视网膜神经纤维层脱离。故认为采用SML治疗急性期CSC可以取得更好的视力预后，并且可以减少CSC转为慢性CSC或治疗后复发的几率。SML是一种相对安全、无创且可重复的治疗手段，这为CSC急性期的治疗提供了可能，但目前相关研究较少，缺乏不同时期治疗后长期疗效的对比研究。

3.2糖尿病性黄斑水肿长期以来，LPC是唯一被证实可以有效保护DME患者视力的治疗手段，然而这种破坏性的治疗方案常伴随并发症的发生。现阶段研究显示，SML作为一种非破坏性的治疗方法可以取得类似LPC或更好的疗效[23-24]。有研究纳入11项研究中共613例DME患者进行分析，结果显示，治疗后SML组和LPC组患者CRT分别下降74.9、43.6μm，BCVA分别提高1.26、-0.29个字符[17]。SML的疗效略优于LPC，尽管治疗后两组患者黄斑水肿都有所减轻，但视力获益均不明显。抗VEGF治疗是目前DME的一线疗法。研究显示，使用阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗治疗DME 2a后患者BCVA分别提高12.8、10.0、12.3个字符，基线视力较差的患者BCVA获益更多，分别为18.1、13.3、16.1个字符[25]。尽管目前尚无研究直接对比抗VEGF药物和SML治疗DME的疗效，但综合上述研究结果发现，抗VEGF药物治疗DME的疗效优于SML。既往研究报道，基线CRT对SML治疗DME的疗效有很大的影响，SML一般只对轻中度DME有效，当CRT超过400μm时SML几乎没有作用[26-27]。欧洲视网膜协会推荐SML可以作为早期水肿较轻、视力较好的DME患者的治疗选择[28]。另外有研究认为，抗VEGF治疗联合SML可以显著减少注药次数，联合治疗和单纯抗VEGF治疗分别需要注药2.6、9.3针[29]。抗VEGF药物治疗DME效果显著，但需要患者有良好的依从性和较好的经济基础，SML目前多作为抗VEGF治疗的补充或联合治疗的手段，不能或不愿长期随访、重复注药以及经济基础较差的轻度DME患者可选择SML治疗。

3.3重度非增殖期糖尿病视网膜病变和增殖期糖尿病视网膜病变重度NPDR和PDR治疗的金标准是使用LPC行全视网膜激光光凝(panretinal photocoagulation，PRP)，然而会伴随周边视野缺损、对比敏感度下降等并发症发生。近年有学者尝试使用SML代替LPC行PRP，在避免并发症的同时也取得了一定的疗效。Lutrull等[30]使用SML-PRP治疗重度NPDR或PDR患者99眼，12mo后仅12.5%患眼发生玻璃体出血，14.6%患眼需行玻璃体切割术。Jhingan等[31]研究纳入重度NPDR和低风险PDR患者10例20眼，随机接受LPC-PRP或SML-PRP治疗，9mo后仅1眼接受SML-PRP治疗的患眼出现玻璃体积血。目前，SML-PRP在替代LPC-PRP治疗重度NPDR和PDR方面展现出较好的应用前景，但相关临床证据不足，仍需大型的随机临床试验验证其长期疗效。

3.4视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿抗VEGF药物用于临床之前，使用LPC行黄斑区格栅样激光光凝(grid laser therapy，GLT)是视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)继发ME(BRVO-ME)的标准疗法，现有多项研究认为SML治疗BRVO-ME可以取得类似LPC的疗效且不会造成视网膜损伤[32-33]。有研究纳入3项研究中共80例接受SML治疗的BRVO-ME患者，随访终点BCVA平均提高2.98个字符[17]。Terashima等[34]对比雷珠单抗和雷珠单抗联合SML治疗BRVO-ME的疗效，认为两种方案疗效相似，但联合治疗可以减少注药次数。目前抗VEGF治疗是RVO-ME的一线疗法，SML在RVO-ME治疗中的地位仍需进一步探索，水肿较轻和经济负担较重的BRVO-ME患者可尝试SML治疗。

4 总结与展望

SML治疗慢性CSC展现出和半量PDT相当甚至更好的疗效，结合经济因素分析，SML更具成本-效果优势，患者更易负担，其可替代半量PDT成为慢性CSC的一线疗法。SML治疗DME和RVO-ME比起LPC有更好的疗效且更安全，但SML不能替代抗VEGF治疗，现阶段SML在DME和RVO-ME的治疗中更多是作为抗VEGF治疗的补充，抗VEGF治疗联合SML可能减少注药次数，不能或不愿重复注药以及经济负担较重的早期DME和BRVO-ME患者可以考虑行SML治疗。SML最大的优势在于其具有相对安全性和经济性，这两个优势可以让SML更广泛地应用于各类视网膜及黄斑疾病的治疗。在未来，SML治疗重度NPDR和PDR及急性CSC的疗效还需要更多的临床试验验证。