儿童急性坏死性脑病2例

徐 彪，李秀娟，赵红玲，朱 昊，龚育红，王 欢

(1.咸宁市中心医院，湖北 咸宁 437100；2.重庆医科大学附属儿童医院；3.咸安区官埠桥镇卫生院)

急性坏死性脑病(ANE)是指呈多灶性、对称性累及双侧丘脑、基底节、大脑及小脑髓质、脑干被盖区的一种急性爆发性重症脑病，多见于冬季(12月份至次年2月份)，好发于婴幼儿，发病高峰年龄在6～18个月之间，无明显性别差异[1]，但有一定家族倾向性[2]及复发性[3-4]。此病呈现急性爆发的特征，病患在出现前驱感染之后在极短的时间内可发生惊厥以及意识障碍，病情并急剧进一步恶化，从而陷入不同程度昏迷的状态。头颅MRI检查具有特征性的两侧丘脑对称性水肿坏死。但临床常常难以识别，多易误诊为病毒性脑炎、代谢性脑病等。本文回顾性地分析了2例ANE患儿的临床特征、影像学特征、治疗及其预后，并结合相关国内外文献，详细探讨了ANE的临床特征，尤其是影像学特征，以进一步提高大家对该病的认识。

1 病例资料

例1男，7月龄，因“腹泻伴发热3d+，呕吐2次”于2018年1月14日入院。起病后在外院治疗时因精神差行头颅CT(病后第2d)提示“双侧侧脑室区占位性病变，不排除为同一病灶向两侧生长可能，双侧侧脑室体部稍显扩大；脑干区小片稍低密度影”，故转入我院。入院查体：体温38.9℃，心率154次/min，呼吸46次/min，体重10kg。镇静状态，咽部充血，颈阻阴性，四肢肌力无法检查，四肢肌张力升高，神经系统查体未见明显异常。

入院第2d患儿即呈浅昏迷状态，刺激后有烦躁、激惹，四肢肌张力明显升高，双侧巴氏征阳性，无惊厥发作。立即行脑脊液检查及头颅MRI平扫+增强检查，结果回报：脑脊液常规、脑脊液病毒抗体3号、脑脊液培养均无异常，脑脊液生化：微量蛋白0.52g/L，其余正常。头颅MRI平扫+增强：脑部广泛对称性异常信号，以丘脑为主，双侧尾状核、丘脑、胼胝体、脑室旁白质区、桥脑背侧、小脑白质区可见对称性点、片状类似信号，DWI部分呈高信号，DWI及ADC图呈三层外观状，增强未见明显异常强化，考虑急性坏死性脑病可能。入院第3d患儿意识状态较前稍加重，呈昏迷状态，颈阻强阳性。入院第6d行视屏脑电图检查：清醒期呈全脑弥漫性2～4Hzαθ混合活动背景。入院第13d复查头颅MRI平扫+增强：颅脑DWI：与前片(2018-01-15)比较：脑部广泛对称性异常信号，以丘脑为主，病变范围较前局限，双侧丘脑及胼胝体压部区内出血灶，DWI及ADC图呈三层外观状，增强扫描双侧丘脑、胼胝体压部病变明显强化。住院期间重要检查结果：2018-01-14血常规:白细胞1.91×109/L，中性粒细胞百分比60%，CRP<8mg/L；PCT 25.41ng/mL；病毒3号：柯萨奇B组病毒抗体IgM测定可疑阳性；PPD、血培养均未见异常。入院后诊断：①急性坏死性脑病；②脑出血；③粒细胞减少症；④症状性腹泻；⑤轻度贫血。入院后予以丙球+激素抗炎、英曲抗感染、阿糖腺苷抗病毒、甘露醇+甘油果糖降颅压、辅酶Q1+左卡尼汀改善能量代谢等对症支持治疗。住院治疗6d后患儿神志逐渐好转，共治疗19d后出院。出院2月后(2018-04-05)复查头颅MRI平扫+增强：与前片(2018-01-26)比较，脑部广泛对称性异常信号，以丘脑为主，病变范围较前进一步缩小。出院后患儿行8个月的康复治疗，待出院9个月(患儿16月龄)随访时患儿运动能可达11月左右，智能可达8月左右。

例2男，1岁8月，因“发热、腹泻2d，惊厥4次，昏迷半天”于2018年2月23日入院。病后第1d即出现惊厥1次，持续约1h左右自行缓解，在外院住院治疗时行头颅CT提示：左侧额叶、双侧丘脑病变，考虑：中毒性脑病？代谢性脑病？在治疗过程中患儿再次出现惊厥3次，表现同前，持续数分钟自行缓解，缓解后患儿即出现意识障碍，呈浅昏迷状态，故转入我院治疗。入院查体：体温36.5℃，心率128次/min，呼吸28次/min。神志浅昏迷，咽部充血，颈阻阴性，双侧瞳孔对光反射迟钝，四肢肌力、肌张力正常，膝反射：双侧++，克氏征：阴性，布氏征：阴性，巴氏征：双侧阳性，腹壁反射引出。

入院后不久患儿又出现惊厥发作1次，入院第3d行脑电图检查：异常，昏迷状态下全脑弥漫性1-4Hzαθ混合活动背景。入院第5d完善脑脊液检查，结果回报：脑脊液生化：微量蛋白0.48g/L，其余正常；脑脊液病毒抗体3号、脑脊液常规均未见明显异常。入院后第7d行头颅MRI平扫+增强：脑部广泛异常对称信号，以丘脑为主，侧脑室受压，脑干、小脑及脑室旁白质、胼胝体可见广泛斑点、片状长T1长T2，DWI呈靶征，增强后未见明显异常强化，考虑急性坏死性脑病可能。住院期间重要检查结果：2018-02-23血常规:白细胞6.67×109/L，中性粒细胞百分比75%，CRP 60mg/L；PCT>100ng/mL；病毒4号+EBV：EB病毒抗体IgG测定 阳性；呼吸道七种病毒、血培养均未见异常。入院后诊断：①惊厥持续状态；②脓毒症(重度)；③急性坏死性脑病；④遗传代谢性疾病？⑤昏迷；⑥语言发育迟缓。入院后予以甲强龙抗炎、先后予以英曲及倍能抗感染、单磷酸阿糖腺苷抗病毒、甘露醇降颅压、左卡尼汀改善能量代谢等对症支持治疗，家属拒绝用丙球。住院12d后患儿神志逐渐较前好转，共治疗13d后家属签字要求出院。出院后患儿在当地中医诊所行针灸及口服中药制剂治疗约2个月左右，出院第8个月(患儿28月龄)随访时患儿语言、智力发育可达12月左右，运动发育可达18个月左右，未复查头颅影像学检查。

2 讨 论

ANE属于一种急性爆发的疾病，病情进展快，患者一般在出现前驱感染后，很快即出现惊厥，继而出现意识障碍，并且快速陷入不同程度的昏迷。而其中有近七成的病死患者是死于发热的前几天内[5]。而幸存者往往在一定周期之后即开始慢慢恢复，但大部分幸存者都存在一定的后遗症。单从临床诊断来看，它的病程通常包含有三期：前驱感染期、急性脑病期及恢复期[6]。

目前国内外ANE的诊断标准为：首先满足Mizuguchi等设定的ANE诊断准则[7]：①病毒感染引起发热症状之后出现的急性脑病，往往在很短的时间内即发生惊厥、意识障碍；②脑脊液蛋白急剧增长(>0.4g/L)，而细胞数一般不会有明显的增高；③神经系统影像学的特征性病变部位如下：双侧丘脑(100%)、侧脑室周围白质(56%)、脑干上段(61%)、小脑存在对称性或者多灶性病变而其他的部位没有病变(46%)；④血清转氨酶不同程度的增高，而不会出现高氨血症以及低血糖；⑤需要排除如缺血、缺氧性脑病等其他的疾病。

上列准则+下面随意一个准则就能够作出诊断[8]：①既往有发热后出现的脑病(不管是不是符合ANE评断标准)。②有ANE家族史或者家族内(不一定非要是一级亲属，大多为表兄妹关系)有既往相似发热后出现脑病者：如病毒性脑炎、无菌性脑膜炎、急性播散性脑脊髓炎等。③下面任意一个部位有特征性的病变：内侧颞叶、岛叶、乳头体、外囊、脊髓、海马体等。

但其实，对于ANE的明确诊断，临床上主要还是依靠临床影像学的特点来判断，目前最常用的影像学方法及特点如下：

(1)疑诊病例早期行脑CT最具诊断意义，在丘脑、内囊、豆状核、侧脑室周围白质、小脑齿状核周围白质、桥脑、中脑等部位可出现两侧对称性的多发性水肿坏死，其中丘脑的病变最为常见[7]，脑的其他部位和脊髓均可不受累及。CT特征性影像学特点：①ANE初期：主要表现为脑水肿，病灶在头颅CT上表现为低密度信号。②ANE中期：其病变部位呈现出病灶区的点状出血、坏死，病灶部位呈现为杂色，为花斑状低密度区中混有少许高密度影，脑白质密度较低；③ANE恢复期：一些轻症患者的病灶后期可基本完全消失，但大多数患者会在病灶明显的部位呈现萎缩、含铁血黄素沉积、囊腔形成等变化，这些变化均为退行性改变，部分患者的亚急性出血性囊腔可持续存在数月甚至更久。

(2)头颅MRI检查。经典的ANE患者在MRI上呈现出“同心圆、三色板模式”的特点。①ANE初期：病灶部位灰白质病变区均呈T1强化像低信号，T2强化像高信号。②ANE中期：病灶部位的脑白质病变T1呈低信号，T2呈高信号，但灰质病灶可以出现同心圆样的混杂信号。T1：中心低信号，四周环绕着高信号，这种为亚急性出血性改变；T2：以前的高信号逐步减低，周边围绕着等信号或高信号，小点状出血在T2像大多是模糊的。Flair：相对而言，高信号更为突出，中心及周边掺杂有低信号。DWI：呈现为混杂信号，和之前相比较，高信号区域有所减少。③ANE恢复期：该期影像学改变同颅脑CT。Wong等[9]提出MRI评分系统，此系统分值为0～4分：依据出血、囊腔形成、脑干受损、白质损害是否存在，分别给予1分或者0分的记录，总分值越高，预后越差，经过临床数据对比验证，这与临床预后有一定的相关性。

(3)另外，目前新型影像技术在ANE的影像学辅助诊断中也有一定的运用，如弥散张量成像、磁共振波谱、单光子发射计算机化断层显像等部分新型成像技术已经被用于该病的诊断，并对此病的鉴别亦有一定的帮助。

本文2例患儿的发病时间均在12月至次年2月之间，病前均有相关上呼吸道感染的前驱症状，病后病情迅速进展并恶化，在短期内即有不同程度的意识障碍(即昏迷)，且有1例患儿在起病24h内即有频繁的惊厥发作。故在每年12月至次年2月份时间段内若收治到以上呼吸道感染症状起病，且病情短期内快速进展并有不同程度意识障碍甚至出现惊厥的患者时应高度警惕该病。2例患儿早期行头颅MRI平扫+增强均提示脑部广泛异常信号，其中以丘脑病变为主，且部分病变区呈三层外观状(即三色版模式)，故碰到有上述类似临床症状的患者时，我们应尽早完善头颅影像学检查来辅助诊断，若头颅影像学早期即提示双侧丘脑有对称性病变，且头颅MRI上表现有特征的“同心圆、三色板模式”影像学特点时，就一定要考虑到该病。

另外，2例患儿行脑电图检查呈全脑弥漫性中高幅慢波，表明有广泛脑组织损害，也提示该病累及脑组织的病变范围广，可能会导致大脑多能区的功能障碍。本文2例患儿在急性脑病期即予以积极对症治疗和激素治疗(其中1例患儿予以丙球冲击治疗，另1例患儿家属拒绝使用丙球冲击治疗)，在恢复期均行不同程度的康复治疗后预后均尚可，且有一个明显共同特点就是2例患儿行康复治疗后运动能恢复较智能恢复快且好。

目前，ANE的病因考虑可能与环境、宿主因素密切相关。其中，环境因素方面多考虑是与病毒感染相关，宿主因素方面主要考虑与年龄和基因突变(或个体易感性)相关。发病机制主要考虑与遗传(如RANBP2基因突变、CPT2基因突变、EphB2基因型、HLA基因型等)、感染触发的免疫应答(“细胞因子风暴”学说)、代谢障碍或线粒体功能障碍等机制相关。病理生理改变大多是局部病灶部位的血管损伤后造成的血脑屏障受损，从而大量的血浆渗漏到血管外，最终导致不同程度的脑水肿、点状出血、神经元及胶质细胞受损甚至坏死等[10]。

至今，对该病尚无特效的治疗或预防方法。在急性期主要是以对症支持和激素治疗为主，恢复期主要以康复治疗为主。本病的预后较差，有文献[11]报道病死率在33%左右，少于10%患者痊愈，60%～70%的患者留有不同程度后遗症。4岁以上的ANE患者预后一般较理想，1岁以内的ANE患者预后不佳，血清转氨酶以及脑脊液蛋白含量均有升高的患者，预后一般较差[12]。从影像学的角度分析来看，有颅内出血、大小脑及脑干部位病变越多的患者预后越差[13]。Lim等[14]报道，合并有脑干受损的患者有80%的可能性会在神经系统留下极为严重的后遗症，而不合并有脑干损伤的患者一定不会出现或仅会留下轻微的神经系统后遗症。患者的转归与脑干受累、局灶性脑萎缩、脑室旁软化灶、MRI上有无出血、损害的部位、脑脊液中的IL-6水平及早期应用激素等均有一定相关性，故早期诊断及早期使用大剂量丙种球蛋白或大剂量甲泼尼龙冲击疗法，可以一定程度改善预后。