“血不利则为水”理论应用于心力衰竭治疗的研究进展

王安铸，马晓昌

心力衰竭是由各种原因导致的器质性心血管疾病临床综合征。心肌损害引发心脏的收缩和舒张功能障碍，最终演变为心室的泵血功能下降，引发血流动力学障碍，即体循环、肺循环淤血，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留[1]。心力衰竭作为心血管疾病的终末状态，治疗情况不容乐观。通过对我国50家医院住院病人的调查结果显示，慢性心力衰竭的住院率占同期心血管病的20%，死亡却占40%[2]。按照心力衰竭的临床症状，可归属于中医学 “水肿”“喘证”“痰饮”“心悸”“胸痹”“积聚”等范畴，心力衰竭的病机可以概括为本虚标实，心气、心阳亏虚为本，瘀血痰浊水饮为标。中医药基于“血不利则为水”的理论，采用活血化瘀利水的治疗方法，为心力衰竭的治疗拓宽了道路。

1 理论来源

张仲景在《金匮要略·水气病脉证并治》中提出“血不利则为水”“寸口脉沉而迟，沉则为水，迟者为寒，寒水相搏，趺阳脉伏，水谷不化，脾气衰则鹜溏，胃气衰则身肿。少阳脉卑，少阴脉细，男子则小便不利，妇人则经水不通。经为血，血不利则为水，名曰血分”。《金匮要略》中的虽是在论述妇人经水的病症，但阐述了血瘀引起水肿的机制。阳气衰弱，无以推动阴血，停聚为水。《内经》最早论述瘀血导致水肿的机制。《灵枢·邪客》：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血”，说明津液在生理上可以转化为血液。《灵枢·百病始生》曰：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”。说明瘀血内阻是导致水液积聚的重要原因。并提出“平治于权衡，去菀陈莝，开鬼门，洁净府”(《素问·汤液醪醴论》)；“陈则除之者，去血脉也”(《灵枢·小针解》)；“先泻其胀之血络，后调其经，刺去其血络也”(《灵枢·水胀》)，即通过活血化瘀来利水消肿的治疗原则。对于张仲景提出的“血不利则为水”的观点，随着时间的推移有了深层次的发展，如唐容川在《血证论》记载：“血与水本不相离，病血者未尝不病水，病水者未尝不病血”“失血家往往水肿，瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”，进一步表明血与水病理生理上相互影响。

2 现代机制

2.1 对心室重构的影响 各种原发性、继发性损害都会导致心室重构，重构的过程主要与交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、细胞因子、氧化应激等有关。魏然[3]通过研究发现黄芪中的某些成分可使心肌细胞乳酸脱氢酶(LDH)含量明显升高，降低急性心肌梗死(AMI)后血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平，进而影响心肌细胞的变化。陈鑫等[4]研究发现丹参中的有效成分丹参多酚酸盐可以增加梗死区血管新生，延缓纤维化进程，达到改善心室重构的目的。川芎作为中医在心系疾病中的常用药物，可以发挥改善心肌微循环、减少梗死范围、降低心脏损害的作用[5]。张艳丽[6]研究发现从葛根中提取的葛根素可以降低血浆内皮素-1浓度，改善心脏血流，这可能与改善心室重构有关。杨伟峰等[7]研究发现，补肾活血方可以延缓心肌梗死后心肌纤维化的进程，其原因可能与抑制心肌非梗死区的Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维的合成有关。马新英等[8]的研究显示，补肾活血方能够干预Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达，抑制大鼠心脏成纤维细胞的增殖与胶原表达。邵如宏等[9]通过对高血压病病人一氧化氮(NO)、Ⅰ型前胶原羧基肽(PICP)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)等的研究，证明活血补肾法对延缓高血压病人的心肌纤维化进程有积极作用。任钧国等[10]的研究表明，益气活血方可以通过影响基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)的表达平衡发挥延缓大鼠高血压性心肌纤维化的作用。近年来的研究发现结缔组织生长因子(CTGF)与心肌的纤维化密切相关[11-14]。束长城等[15]研究显示芪参益气滴丸能够抑制肾性高血压大鼠CTGF表达，进而抑制心肌纤维化的进程。王静等[16]研究发现活血化瘀法可以延缓慢性心力衰竭病人心室重构的进程，可能与其可调节MMP-9及其内源性抑制剂TIMP-1水平有关。

2.2 抗血小板聚集和抗凝作用 活血化瘀药物在血小板黏附、释放、聚集、收缩、吸附的生理特性及血小板的生成和调节方面都起到调节作用。张明雪等[17]通过研究发现温阳活血中药可以降低血浆血管性假血友病因子(vWF)，从而抑制血小板黏附。血小板释放是血小板受到刺激后将二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、钙离子(Ca2+)、血小板因子4(PF4)等物质排出的现象。陈章强等[18]研究发现川芎嗪注射液可以降低血小板活化后P-选择素(CD62p)的水平，间接证明川芎嗪注射液可以发挥抑制血小板释放的作用。血小板聚集是在各种诱导剂的诱导下，需要纤维蛋白原、Ca2+和血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的参与，产生血小板黏着成团的现象。阿魏酸[19]、川芎嗪[20]、水蛭肽[21]和红花黄素[22]等可以不同程度地抑制诱导剂的诱导作用，抑制血小板聚集，根据动物模型实验发现，一些常用的活血化瘀组方制剂，如复方丹参滴丸[23]、补阳还五汤[24]可以降低血小板聚集、抑制血栓形成，这可能与抑制细胞内信号传递的第二信使有关。相似的结果在人体实验中也可以出现，如对复方如芎芍胶囊[25]、通心络胶囊[26]的研究。在与经典药物阿司匹林抗血小板聚集作用的比较发现，血塞通[27]、大黄蛰虫丸[28]疗效更为显著。李艳丽[29]研究发现，血府逐瘀汤可以明显抑制ADP诱导的GPⅡb/Ⅲa复合物的分子表达，从而抑制ADP对血小板的激活。这一作用在丹参多酚酸盐[30]、鸡血藤提取物[31]中同样存在。中药有效成分或单体延胡索[32]、莪术[33]、银杏叶[34]可以发挥钙离子拮抗的作用，降低血小板内钙离子的含量，降低血小板聚集率。中药复方冠心Ⅱ方也有类似的作用[35]。丹参粉针[36]能够抑制血小板聚集，与其能降低冠心病病人血液PF4密切相关。

生理情况下止血栓完成任务后开始逐步溶解，这一过程主要依赖纤维蛋白溶解系统。詹合琴等[37]研究表明，三七皂苷Rg1可以增加组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的活性和抑制纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的活性，从而发挥抗血栓的机制。周海[38]研究发现蚓激酶既可以发挥溶解纤维蛋白的作用，又可以激活纤溶酶原，预防和缓解血栓形成。

2.3 改善血流动力学 施佳君[39]通过血管内皮细胞实验结果证实，冠心宁片通过促进一氧化氮释放而实现扩血管作用，其作用机制可能与激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKⅡ)/内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)通路有关。何晓玲等[40]研究发现活血化瘀方可以明显降低血液流变学指标(全血黏度、纤维蛋白原及血浆黏度)。丹参所含的多种脂溶性成分中，丹参酮ⅡA最为重要，研究表明丹参可以改善外周微循环，降低血液黏稠度，增加冠状动脉血流量[41-42]。叶卯祥[43]研究发现，脑脉通胶囊可以通过抑制红细胞聚集、降低血液黏稠度，从而达到降低血管内血液瘀滞的效果。

2.4 调节血脂 杜文婷等[44]研究发现，老年病人短期使用益气活血、通阳泄浊方(黄芪、瓜蒌、薤白、石菖蒲、葛根、桂枝、丹参、益母草等)未见明显不良反应，并且益气活血、通阳泄浊方能有效降低气虚痰浊瘀阻证冠心病慢性心力衰竭伴颈动脉斑块病人的血脂水平及颈动脉内膜中层厚度(IMT)，从而改善心功能。陈红宾等[45]研究表明，不同山楂属植物均可以促进小肠运动和降低血胆固醇，但以山楂作用最好。林秋实等[46]研究发现山楂及山楂黄酮可以改善大鼠体内脂代谢紊乱，其机制可能与提高大鼠的抗氧化能力并能防止低密度脂蛋白受体(LDLR)基因表达的下降相关。低密度脂蛋白(LDL)氧化产生的氧化型低密度脂蛋白可以加速动脉粥样硬化的形成，研究表明丹参可以拮抗LDL的氧化作用，清除氧自由基，从而延缓动脉粥样硬化的形成[47-48]。袁晓亮等[49]研究发现自拟复合抗氧化剂(丹参、当归等)可以降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，从而达到拮抗实验性高脂血症家兔动脉粥样硬化的作用。

3 临床应用

中医药治疗水肿，基本原则不外乎标本兼治、祛邪扶正，主要的方法有发汗、利尿、攻逐水饮等。在《黄帝内经》中，对于水肿病的治疗首先采用“去菀陈莝”的方法，《仁斋直指方·虚肿方论》也有类似的活血利水法，用于治疗瘀血水肿，这与张仲景的“血不利则为水”理论不谋而合。在实际临床中，瘀血与水饮往往相互影响，故治疗上活血与利水同用，对于不同的病人有不同的偏重。现代医家在临床工作中也有自己的心得体会。天津中医药大学第二附属医院的孙兰军教授认为“久病入络”，临床治疗难治性心力衰竭血瘀证时，在辨证论治的基础上，常常重用虫类药物，以增强活血通络的作用，临床使用的经验方以活血化瘀、行气利水为法，具体组方：西洋参15 g，桂枝9 g，丹参20 g，葶苈子20 g，益母草15 g，川芎20 g，枳壳9 g，水蛭15 g，地龙12 g[50]。南京中医药大学附属医院的唐蜀华教授将心力衰竭的病机概括为“虚”“瘀”“水”“虚”，以阳虚为主，温阳药首推既可以温阳通脉，又兼有活血功效的桂枝(5～10 g)；阳虚不能温运则产生“寒瘀”，活血化瘀药宜选用当归、红花、川芎、延胡索、姜黄等性味偏温的中药[51]。山东中医药大学的司庆琳在加味真武汤(制附子15 g，白术 15 g，茯苓皮 20 g，茯苓 20 g，白芍 9 g，干姜 9 g，党参 20 g，丹参 12 g，当归 9 g，大腹皮 15 g，桂枝 9 g，葶苈子 15 g，三七粉 3 g，甘草 6 g)治疗心力衰竭的研究中发现，加味真武汤可以改善心力衰竭病人的临床症状，方中活血药物选用丹参、当归、三七粉[52]。

4 小 结

目前对心力衰竭的发生机制研究不明确，对症治疗、提高生活质量、延长生存期是目前治疗的主要原则。中医药在治疗心力衰竭过程中具有独特的优势，“血不利则为水”理论指导下的活血化瘀原则在改善心力衰竭病人病症方面有可取之处，但由于中医的临床辨证、疗效评价方面没有统一的标准，而且缺乏大规模循证医学的证据，导致中医的研究结果说服力不足。