不同运动亚型帕金森病影像学研究进展

齐彩云， 刘疏影综述， 许二赫审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种进行性的神经退行性疾病，具有一定的核心临床特征即运动迟缓、肌强直、非对称起病、静止性震颤，以及嗅觉减退、自主神经功能障碍、睡眠障碍、情绪异常等各种非运动症状。PD的不同亚型的识别可以帮助了解潜在疾病机制、预测预后并最终制定个体化的治疗方案。最早的PD亚型是通过临床运动数据产生的，主要根据是否存在震颤分为震颤为主型(tremor dominant，TD)和非震颤为主型(non- tremor dominant，nTD)[1]。目前主要根据统一帕金森病评定量表(the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)或新版国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表(Movement disorder society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS)使用平均震颤评分及平均PIGD评分的比值定义PD运动亚型(UPDRS：比值≥1.5时，判定为TD型，比值≤1时，判定为姿势不稳步态障碍型(postural instability and gait disorder，PIGD-PD)[2]；MDS-UPDRS：比值≥1.15的患者归为TD亚型，比值≤0.90的患者归为PIGD亚型[3]；位于上述比值之间者则为不确定型(indeterminate，I)[2，3])。

临床多项研究发现PD不同运动亚型在运动及非运动症状的严重程度及发展速度上均存在显著差异。Aleksovski1等[4]进行为期4 y的随访研究发现，与TD-PD组相比，PIGD-PD组在基线时具有更严重的运动症状，且在随访期间表现为更迅速的认知功能障碍(尤其是执行功能[5])进展，更易出现频繁的幻觉及多巴胺功能失调综合征中的精神症状，且出现异动症的时间更早，提示在发病时PIGD-PD患者皮质及皮质下受累可能更为严重。同时，多项探讨不同运动亚型非运动症状差异的研究表明，与TD-PD组相比，PIGD-PD组存在更为严重的睡眠障碍，疲劳症状和尿路症状[6]，更多出现抑郁、淡漠症状[7]，表现出更差的生活质量[8～10]，且较高的NMS负担与PIGD评分之间与存在显著相关性[11]；而TD-PD患者则表现为较良性的病程和较慢的疾病进展速度[12]。Poletti等[13]使用多伦多述情障碍量表评估还发现PIGD-PD患者述情功能障碍更为明显。RBD是PD的常见症状，Kumru等[14]发现伴有RBD的PD患者多为nTD亚型，且PD的临床严重程度(UPDRS和Hoehn-Yahr)与临床RBD的严重程度在nTD亚型中存在相关性[15]。

除了临床症状的差异，不同运动亚型患者的首选治疗药物亦不尽相同，对治疗的反应也存在差异。目前尚未发现PD治疗中有效、公认的神经保护药物，多巴胺能替代治疗仍是PD治疗的主线。TD型患者的起始治疗一般不宜选美多芭、息宁，一方面难以抑制震颤、效果不好，另一方面远期副作用多；从平衡疗效和风险的角度，选择罗匹尼罗、普拉克索等多巴胺受体激动剂作为起始治疗药物比较好，这类药物对震颤有中等程度的疗效，还有望推迟运动并发症；而PIGD型/AR型患者早期治疗可以选择的种类较多，金刚烷胺、以雷沙吉兰为代表的B型单胺氧化酶抑制剂都是首选药物，中度的强直-少动型帕金森病，可以添加复方多巴治疗[16]。经过多年甚至数十年的PD进展，多巴胺能治疗的有效性和耐受性下降。深部脑刺激(DBS)是一种越来越多的晚期PD患者可用的治疗方案，Maya Katz等[17]进行一项大型随机对照试验数据的事后分析评估PD运动亚型对两个刺激目标的反应是否不同，结果发现无论刺激目标是什么，与I-PD和TD-PD组相比，PIGD-PD组UPDRS-III评分的总体改善平均值均较低，即PIGD-PD从DBS中的获益明显少于TD-PD患者，提示PD运动亚型是预测DBS效果的重要因素。一项研究[18]评估强化康复治疗的效果，发现两组患者在运动症状上均相同的改善，提示强化康复治疗对改善两组患者的运动能力均有效。随着对帕金森病认识的不断深入，运动分型方法得到了影像学、化学生物标记物、病理生理、病因等研究的支持。本文主要回顾总结不同运动亚型帕金森病在影像学方面的研究进展。

1 PET/SPECT

脑的结构及功能影像学检查是帕金森病及相关运动障碍性疾病诊断及鉴别诊断不可或缺的一部分，使用单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，SPECT)或正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)测量纹状体多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)的密度，从而可评估突触前多巴胺能系统；同时，非多巴胺能显像技术也逐渐出现并取得了一定进展。

一项SPECT研究[19]发现与AR-PD组相比，TD-PD组同侧纹状体及尾状核可反应多巴胺转运体密度的123I-FP-CIT(iodine 123 fluoropropyl carbomethoxy-3-β-(4-iodophenyltropane)) 摄取值分别较AR-PD组分别低12%及24%。同样，Eggers等[20]对得到的图像进行可视性分析后，发现不同运动亚型间存在不同的多巴胺摄取模式，AR-PD患者纹状体形状呈“蛋形”，与Jellinger等[21]提出的AR型患者背侧壳核多巴胺能投射减少的病理模型相符；TD-PD患者纹状体呈“鹰翅形”，与TD型患者尾状核和壳核外侧明显的多巴胺缺失(这种缺失通过缩小纹状体来表达)相符[21]。上述发现提示黑质纹状体区多巴胺能通路的广泛变性可能是帕金森病静止性震颤发展的必要条件。

Song等[22]发现在相同的疾病早期阶段，TD-PD及nTD-PD两组患者的纹状体FP-CIT摄取没有显著差异。而其他多项研究均发现与TD-PD组相比，AR-PD组对侧壳核FP-CIT的摄取较低，且与强直、运动减少的严重程度相关而与震颤无关[23～25]。一项大样本研究[26]发现TD-PD患者尾状核平均FP-CIT摄取值及左侧尾状核摄取均高于nTD-PD患者，且震颤与前、后壳核的DAT摄取之间无明显相关性。上述发现提示运动亚型与PD中尾状核多巴胺缺失的程度相关，TD-PD患者的多巴胺功能相对保留较多；纹状体FP-CIT摄取与震颤症状间缺少相关性则提示除黑质纹状体多巴胺能系统外，其他神经递质系统可能参与了PD震颤的产生。既往研究发现丘脑血清素的丢失与静止性震颤的发生有相关性，Caretti等[27]针对23例PD患者的研究发现TD-PD组丘脑平均[123I]β-CIT(主要反映5-HTT结合)结合率较nTD-PD组低19%，且与UPDRS中的震颤得分相关而与运动迟缓、强直症状得分不相关，故TD型不仅受多巴胺能的影响，血清素也发挥着作用；Doder等[28]使用5-HT1A受体PET检查发现PD患者中脑中缝核5-HT1A受体密度较对照组平均下降了27%，且与震颤评分相关，而与强直和运动迟缓无关，进一步支持血清素在PD患者震颤症状发生或发展中的作用。Qamhawi等[29]亦得出了相同的结论。

2 MRI

磁共振成像(MRI)是一种无创、无辐射的影像检测技术，现有MRI序列可检测PD患者脑区铁沉积、白质纤维走形、神经黑色素含量以及结构和功能连接等，从而多方面了解PD运动亚型之间的异质性，是PD运动亚型研究的重要手段[30]。

2.1 结构磁共振

帕金森病(PD)是一种常见的伴有灰质萎缩的神经退行性疾病。关于不同运动亚型PD灰质变化的研究很多。Ma等[31]采用基于体素的形态测量(VBM)技术，研究不同运动亚型帕金森病患者小脑形态特征的变化，但未发现PDT、PDAR及对照组小脑体积的差异。而Piccinin等[32]则发现，与AR-PD组相比，TD-PD组小脑左小叶VIIIa灰质体积减少，且不同小脑区域分别与疾病持续时间存在正相关(小脑右叶Ⅰ-Ⅳ)和负相关(CrusⅠ)，而AR-PD组未见小脑改变，这一发现支持小脑在PD静止性震颤发生中的作用。Zhang等[33]使用静息态功能磁共振成像(rs-MRI)对TD-PD、AR-PD患者的研究表明，基于随机生成的功能性脑网络中区域局部效率的表现优于全局效率，而全局效率表现又取决于是否包含小脑区域，再次提示小脑在不同PD亚型的病理中发挥重要作用。

Rosenberg-Katz等[34]发现，PIGD-PD组在涉及运动、认知、边缘系统及联络性功能区域的灰质(grey matter，GM)体积减少，且PIGD症状越严重，辅助运动前区及主要运动区域的GM体积越低；他们进行的另一项VBM研究[35]发现PIGD-PD组杏仁核和苍白球的灰质体积显著降低，且苍白球变性与PIGD评分升高(较差)存在相关性；同时，PIGD-PD组壳核体积与冻结步态相关(壳核体积越小、步态评分越高)。上述发现提示PIGD症状与运动相关区域的GM萎缩和功能连接性下降显著相关。一项研究[36]纳入18例有轻度认知障碍(PD-MCI)的新发PD患者(9例TD型，9例PIGD型)及18例健康对照组，使用FreeSurfer测量皮质厚度、皮质下结构，结果发现与对照组相比，PD-MCI PIGD亚型显示右侧顶下小叶(BA 40)区域皮质变薄，而PD-MCI PIGD与PD-MCI TD亚型组间比较未发现皮质萎缩区域的显著差异。而Nyberg等[37]则发现TD-PD、PIGD-PD两组患者在右侧伏隔核区域显著的形状差异。

灰质退行性变的不同萎缩及变化模式可能有助于进一步区分帕金森病运动亚型及解释亚型之间的一些症状差异，如步态障碍和认知功能；灰质的变性和相关的皮质和皮质下运动计划区域的自发协同活动的减少可能部分地解释了一部分PD患者的独特临床特征。

2.2 DTI

白质结构完整性对于有效的大脑功能非常重要，在许多神经退行性疾病包括帕金森病中已经显示出改变。Moccia等[38]进行一项为期4 y的研究，探讨年龄相关白质变化(Age-Related White Matter Changes，ARWMCs) )在不同PD运动表型发展中的重要性，结果发现：在研究期间转化为PIGD亚型的可能性与ARWMC总分较高有关，且PIGD亚型ARWMC总分高于TD亚型。Tobias等[39]使用使用髓磷脂水成像技术获得的髓磷脂水分数(myelin water fraction，MWF)，探讨白质髓磷脂与帕金森病(PD)临床特征的关系，结果使用三组分偏最小二乘法模型将MWF谱与临床表型联系起来，三个组分似乎分别对应广泛的运动性/非运动性亚型，即“少动强直”，“震颤为主”和“抑郁/淡漠”亚型。第一个组分(AR型)显示整体运动得分、认知功能与联络纤维、大脑半球间纤维束之间存在相关性；第二组分(TD型)显示整体运动评分和震颤评分与投射纤维相关。Wen等[40]采用弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究不同运动亚型PD患者组间白质区域和网络特征，结果发现与PIGD-PD组相比，TD-PD组在数个投射、联络和连合纤维束分数各向异性(fractional anisotropy (FA))升高，径向和轴向扩散系数(radial and axial diffusivities (RD和AD))降低，且运动严重程度与TD-PD组胼胝体的FA和RD呈轻度至中度相关，与PIGD-PD组多个联络纤维束的FA和RD呈较强相关；提示TD型早期可能通过神经重组对PD病理进行补偿，而PIGD型相比来说WM降解更明显，这些结果证实了早期PD中两种亚型白质区域特征的差异，并支持TD是一种良性亚型的观点。Tan等[41]发现PIGD组患者上下纵束、额枕下束、丘脑前束、胼胝体膝部及体部受影响程度更重，纵向纤维的组间差异更大，但只有胼胝体纤维可区分PIGD-PD患者和其他PD患者；上纵束、额纹状体纤维(丘脑前缘辐射、内囊前肢)和胼胝体膝纤维的DTI值与临床步态严重程度相关。

脑白质高信号(WMHs)通常在老年人脑成像中观察到，它与平衡和步态障碍有关，也与认知缺陷有关。但Herman等[42]未发现WMHs与PD患者的运动亚型之间存在任何联系。

上述研究表明，白质病变可能与不同的PD临床亚型密切相关。PD患者共存的白质病变可能部分解释轴性症状(姿势不稳、步态障碍等)的发展。同时，白质病变为黑质外病理特别是脑室周围白质在PIGD病理生理学中的作用提供了进一步的证据。

2.3 功能磁共振

PD不同运动亚型表现出特定大脑区域之间功能连接(functional connectivity，FC)改变的不同模式，在理解PD亚型之间大脑活动的差异方面，功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)是一种很有前途的技术。

Zeng等[43]纳入79例PD患者(43 TD，36 PIGD)和31例对照组(31 NC)，比较三组间丘脑灰质体积及灌注特征，探讨丘脑核心亚区对PD亚型的影响，结果发现与NC组相比，TD-PD患者的双侧腹中间核与双侧中央旁回、M1区和小脑之间的因果连接增强，而PIGD-PD患者的双侧腹中间核与双侧前运动皮质和壳核之间的因果连接增强。此外，震颤评分与腹中间核与小脑之间的因果联系呈正相关；右侧腹中间核与右侧运动前区、壳核的连通性与PIGD评分呈正相关，提示丘脑腹中间核对PD亚型有显著的影响，并在不同程度上介导了PD中TD和PIGD相关的因果连接模式。

Hu等[44]使用全脑对称体素同胚连接性(Voxel-mirrored homotopic correlation，VMHC)研究AR-PD和TD-PD的同位静息态功能连接模式，结果发现与正常对照组及AR-PD组相比，TD-PD组小脑后叶VMHC值明显降低，提示TD-PD患者存在小脑相关功能连接的缺陷；且VMHC值与震颤评分显著相关，提示VMHC测量可能与TD-PD具有潜在的临床相关性。Guan等[45]使用静息态fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)探讨基底神经节网络(BGN)和整体功能连接的改变，结果发现AR-PD组枕叶、小脑后叶与基底神经节之间的功能连接显著降低，且此连接与震颤症状呈正相关，与少动/强直呈负相关，提示小脑后叶、枕叶与基底神经节的功能连接在帕金森运动症状的调节中起重要作用。Vervoort等[46]纳入68例PD(41PIGD，19TD)及19例对照者进行磁共振成像(MRI)，扩散加权图像被用来在全脑水平使用基于追踪的空间统计(tract-based spatial statistics，TBSS)评估分数各向异性(FA)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)；利用概率描记法对评估显示FC改变区域之间的结构连通性；利用解剖图像确定壳核、尾状核和苍白球的形状和体积，调查PD症状异质性与这些FC变化背后的结构改变之间的关系，结果发现与对照组相比，PIGD-PD患者TBSS显示上纵束及胼胝体FA的广泛性降低，PD两个亚型患者在左侧尾状核与双侧腹侧壳核之间连接束的MD增加。与PIGD-PD患者相比，TD-PIGD患者右侧顶下小叶与右侧运动前区和主要运动皮质的连接束的MD值增加。上述结果提示白质束的微观结构改变，尤其连接纹状体亚区的纤维束部分导致了PD亚型的FC改变。Wang等[47]发现TD-PD组双侧丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)与左侧小脑前叶的功能连接程度较高；PIGD-PD组左壳核与STN以及脑桥与STN之间的功能连接程度较低，而与双侧枕叶之间的功能连接更强，且与PIGD评分呈正相关；而STN-小脑连接与震颤评分呈正相关，STN -壳核连接与PD患者PIGD评分呈负相关；不同PD亚型所表现出的STN功能连接差异的可能解释了震颤和步态障碍的不同的病理生理机制。STN与小脑之间的功能连接增强可能是PD震颤的神经基础。STN和壳核之间较低的功能连接可能支持PD步态和姿势障碍。Chen等[48]收集rs-fMRI数据并测量低频波动幅度(amplitude of low-frequency fluctuations (ALFF) )，发现TD-PD、PIGD-PD两组患者双侧小脑后叶ALFF与震颤评分呈正相关，双侧壳核ALFF与PIGD评分呈负相关。提示小脑和壳核内不同类型的自发性神经活动可能构成PD运动亚型的神经基础。

一项研究[49]结合FDG-PET及fMRI技术探究PIGD-PD的神经机制，发现与对照组相比，PIGD患者表现出包括纹状体、额叶和顶叶大脑区域的低代谢分布模式。与TD患者的模式相比，PIGD患者在尾状核和顶下小叶( inferior parietal lobule，IPL)有额外的代谢下降。且IPL、额中回和梭状回的代谢降低与严重的PIGD症状相关，选择上述区域进行基于种子的功能连接分析发现前额叶-顶叶网络(额中回和顶下小叶之间)的FC减少与严重的PIGD症状相关。上述发现提示尾状核、梭状回和前额叶-顶叶网络的参与可能与PIGD亚型显著的步态障碍有关。

任务态功能MRI从另一方面展现了PD亚型之间的差异。一项研究[50]让受试者进行抓握任务，应用fMRI技术及体素分析对结果进行比较，结果与TD-PD组相比，nTD-PD组同侧背外侧前额叶皮质、内侧苍白球和外侧苍白球的活动减少；与nTD-PD组相比，TD-PD组对侧背外侧前额叶皮质活动增强，且上述结果不能用灰质或白质体积的差异来解释。Lewis等[51]使受试者进行顺序手指敲击任务，计算在构成STC环路、CTC环路区域中激活的体素百分比，结果发现，与HC组相比，TD- PD组对侧STC和CTC环路中以及AR-PD组对侧CTC环路中激活区域显著增加，证实不同PD亚型中STC和CTC环路参与不同。Mohl等[52]同样使受试者进行手指敲击任务，研究在左旋多巴服用前后皮质-纹状体-丘脑-皮质运动环路在运动任务期间的激活及连接。结果发现左旋多巴摄入后，与TD-PD组相比，PIGD-PD组左侧壳核的激活明显增加；心理生理学相互作用分析显示，左旋多巴可增加TD患者在敲击时壳核后部与其他运动回路区域之间的有效连接，而对PIGD患者则无此作用，这种新颖的左旋多巴诱导的PD运动亚型之间的神经反应差异。

不同亚型PD患者脑区局部一致性存在差异。Hu等[53]发现与PIGD-PD相比，TD-PD组右海马旁回的ReHo值增加。上述发现可能解释TD-PD患者认知功能下降缓慢。Jiang等[54]使用同样的方法发现：与健康对照组相比，PIGD-PD组和TD-PD组在默认模式网络(DMN)均表现出ReHo变化。相比之下，TD组在参与小脑-丘脑-皮质(CTC)回路的小脑中表现出更多的ReHo改变，而PIGD组ReHo的改变则分布在广泛的皮质和皮质下区域，包括额叶、顶叶、枕叶、颞叶、边缘叶、基底神经节和丘脑，上述区域参与纹状体-丘脑-皮质(STC)循环。两组之间的直接比较显示了主要视觉皮质的ReHo改变显著。上述发现再次强调了PD两种亚型背后的STC和CTC电路的不同参与；此外，相对广泛的神经活动异常，特别是在运动相关区域以及视觉网络，显然是PIGD症状的特征。

上述研究对阐明帕金森病独特的表型表现背后的机制以及使用fMRI客观地对运动亚型进行分类具有重要意义。

2.4 其他核磁序列

除上述典型MRI序列之外，用来检测神经黑色素的NM-MRI、检测脑铁沉积的SWI技术、磁敏感加权血管造影等也在PD运动亚型的研究中发挥作用。

脑干黑质致密部神经黑色素神经元的丢失是帕金森病(PD)神经变性的标志。Wang等[55]使用神经黑色素敏感磁共振成像(NM-MRI)研究其与新发PD患者运动症状的相关性，结果发现与对照组相比，新发PD患者黑质致密部的外侧、中央、内侧高信号强度的宽度及对比噪声比值(contrast-to-noise ratio，CNR)均显著降低，但运动亚组间黑质致密部变化未发现显著性差异。与上述研究结果相反，Xiang等[56]发现与TD-PD组相比，PIGD-PD患者在黑质致密部中间部分具有更严重的信号衰减，表明PIGD亚型患者黑质神经元损失更多，提示神经黑色素敏感磁共振成像(NM-MRI)可以帮助区分PD运动亚型。

Jin等[57]使用SWI技术结合血清铜蓝蛋白水平探讨脑铁沉积与PD运动表型的相关性，结果发现TD-PD与AR-PD组均观察到血清铜蓝蛋白水平与双侧黑质平均相值之间存在显着相关性。且AR-PD组黑质铁含量增加与疾病严重程度相关；Guan等[58]发现，TD-PD及AR-PD两组患者黑质铁沉积较对照组显著增加，且TD-PD组齿状核、红核部位铁含量与TD评分相关。上述结果提示黑质铁沉积与血清铜蓝蛋白水平降低相关，黑质铁沉积是PD多种运动表型表达的危险因素。

约15%～20%的PD患者存在脑微出血(Cerebral Microbleeds，CMBs)[59]。关于脑微出血与PD运动亚型之间的关系，Chiu等[60]使用磁敏感加权血管造影进行的一项研究发现PIGD-PD患者与任何CMB以及脑深部或脑叶CMB的发生率显著增高相关；调整年龄和性别后，脑深部、尤其是丘脑和白质(WM)的CMBs与PIGD亚型的相关性最高。此项研究结果提示动脉粥样硬化性血管病变可能与帕金森病PIGD亚型风险增加有关。同时提示对于帕金森病的运动症状的管理，神经科医师不仅要关注多巴胺能治疗的效果，还应监测血压、胆固醇和血糖。如果患者通过SWAN MRI检测到深部CMBs，应用上述措施控制动脉粥样硬化，以防止表型转化为PIGD亚型。

3 超声

经颅超声(TCS)是诊断PD的重要工具，但目前尚不确定不同PD亚型中TCS图像特征是否存在差异。一项研究[61]纳入373例特发性PD (188例PIGD，108例TD，77例indeterminate)，分析不同PD亚型的临床特征与TCS结果的相关性。结果发现：与TD型和不确定型PD组相比，PIGD组TCS上的SN高回声区域较大，但未发现SN高回声与病程及疾病严重程度的相关性。同时，PIGD组脑干中缝信号异常也较多，这可能意味着PIGD组在未来更容易出现抑郁。

4MIBG

放射性标志物123I-MIBG为去甲肾上腺素能类似物，用于心肌显像可以直观地评估心脏交感神经的功能和完整性。PD患者自主神经功能障碍主要由包括心肌交感神经在内的外周神经节后纤维受损所致，其病程早期即可出现心脏失神经支配，表现为早期心肌MIBG摄取率显著下降。

Saiki等[62]发现TD-PD患者的MIBG摄取明显高于PIGD-PD患者，表明心肌MIBG显像可良好区分PD亚型。Spiegel等[63]对102例PD患者进行MIBG闪烁显像，发现在H-Y分期的各个阶段，TD-PD患者心肌MIBG摄取显著高于AR-PD患者，且心肌MIBG摄取与运动减少、强直的严重程度显著相关，而与静止性或姿势性震颤的严重程度无关。Chung等[64]发现，ART型PD患者MIBG摄取显著低于TDT型，且在ART及MT亚型中，MIBG摄取与运动功能减退的严重性呈负相关。

上述结果提示心肌交感神经退行性变和运动功能减退-强直症状在帕金森病的早期和晚期以一种紧密耦合的方式发展，而其与PD震颤症状之间则不存在这种相关性；且心脏交感神经变性可以反映AR-PD患者的病情进展。

5 总结与展望

运动亚型一直是一个流行的概念，因为有大量的证据支持这些亚型与其他临床相关特征、治疗反应和其他领域之间的联系，为这些亚型增加了可信度。在应用的过程中不断得到了临床评估、影像学、体液标志物、病理方面的支持，采用运动分型方法可以一定意义上的降低PD的异质性，从而使研究或治疗中对患者的管理变得具有同质性，从而帮助临床决策及科学研究。但另一方面来说，尽管有上述这些积极的发现，但基于UPDRS/MDS-UPDRS中项目得分的比值来定义亚型的亚型的方法最终是比较武断的，并且导致在患者分类方面存在很大的歧义。大量的PD患者采用了不同的已发表的运动亚型定义，这暴露了算法之间亚型分类的显著差异[65]。并且运动亚型随时间变化呈现不稳定性，使用纵向PPMI数据库研究发现20%的TD-PD患者在1 y内转变为PIGD-PD型，而40%最初为PIGD亚型患者亦向相反的方向转变[66]，由于运动亚型系统的分类性质单一，PD的非运动表现被忽略，其包含可能意味着亚型的稳定性。而且，已有研究证明年龄是预后以及临床亚型定义的重要决定因素[67]。影像学的发展为进一步了解PD患者脑结构、功能及神经递质等的变化提供了条件，但仍缺少大样本、纵向研究，且分型标准不一。随着技术的发展，未来联合其他分子影像学技术、多模MRI等、联合基因检测、体液标志物(脑脊液蛋白、血生化)检查等方法，将能更好的通过临床亚型预测PD内在的病理生理机制，最终预测患者的预后及制定个体化治疗的治疗方案。