从COMPASS 糖尿病亚组分析看降低稳定动脉粥样硬化患者残余风险的新策略

王莹 赵潇霄 颜红兵

尽管采用了标准二级预防策略，每年仍有5%～10%心血管疾病患者再次发生心血管事件［1-3］。在美国心脏病学会2020年会上发表的COMPASS（Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies）糖尿病亚组分析显示，应用低剂量Xa因子抑制药利伐沙班联合阿司匹林（双路径抑制），可以降低稳定动脉粥样硬化（合并有或无糖尿病）患者主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）发生率［4］。

1 双路径抑制治疗新策略的依据

1. 1 许多稳定心血管疾病患者存在残余风险

两项大规模研究显示许多稳定心血管疾病患者存在残余风险［1-3］。REACH（Reduction of Atherothrombosis for Continued Health）研究，是一项对有脑血管疾病、冠状动脉疾病（coronary artery disease， CAD）或周围动脉疾病（peripheral artery disease， PAD）或≥3个危险因素的稳定动脉粥样硬化患者进行4年随访，评估这些患者的危险因素和心血管事件发生率的国际多中心注册登记研究［1］。为了明确既往发生过缺血性事件、多部位动脉粥样硬化疾病和糖尿病这些缺血性事件预测因素与潜在风险的关系，对REACH研究中45 227例患者进行长达4年的随访［2］。结果显示：基线检查时有缺血性事件既往史的患者随访期间缺血性事件发生率最高［18.3%，95%可信区间（confidence intervals，CI）17.4%～19.1%，P＜0.001］，定CAD、脑血管疾病或PAD患者风险较低（12.2%，95%CI11.4%～12.9%，P＜0.001），无动脉粥样硬化血栓形成但仅有危险因素的患者风险最低（9.1%，95%CI8.3%～9.9%，P＜0.001）；此外，糖尿病［危险比（hazard ratio，HR）1.44，95%CI1.36～1.53，P＜0.001］、既往缺血性事件（HR1.71，95%CI1.57～1.85，P＜0.001）和多部位血管疾病（HR1.99，95%CI1.78～2.24，P＜0.001）均与主要终点风险显著增高相关。

另一项研究对1 302 856例年龄≥45岁的CAD、脑血管疾病、PAD或有动脉粥样硬化3个危险因素的患者随访4年，结果显示4年MACE发生率为6.9%［3］。与有动脉粥样硬化危险因素患者相比，单部位血管病变（HR1.51，95%CI1.48～1.55）、2个部位血管病变（HR2.35，95%CI2.27～2.44）或所有3个部位血管病变（HR3.30，95%CI2.97～3.68）的动脉粥样硬化患者中MACE发生率更高。

1. 2 残余血栓风险可能与凝血酶活性持续增高有关

稳定CAD患者可以长期存在凝血酶生成增加［5］。新近研究显示，与急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者相似，稳定CAD患者的凝血酶生成增加可以长达24个月［5］。这项研究检测A C S 患者和稳定C A D 患者接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后72 h内、6个月、12个月和24个月的凝血酶活性，并与健康人组比较。随访24个月时，ACS组、稳定CAD组与健康人组凝血酶峰值（273.1 nmol比287.3 nmol比234.3 nmol）和速度指数（110.2 nmol/min比111.0 nmol/min比72.9 nmol/min）持续升高。这项研究提示，在凝血酶生成增加的稳定CAD患者，抗血小板治疗中加入抗凝治疗有可能预防长期缺血事件。

导致稳定CAD患者凝血酶活性增高的原因有多种［6-10］。PCI可以引起内皮组织损伤，从而导致暴露的组织因子表达增加和动脉组织中蛋白酶激活受体的活化增强。接受置入药物洗脱支架的患者炎症水平持续增高和内皮功能紊乱。凝血酶活性升高的另一个可能原因是炎症和促凝微粒的水平升高。因此，虽然抗血小板治疗抑制血小板活化，减少磷脂表面形成凝血酶原复合物，但是在暴露的内皮下基质或支架表面仍然有凝血酶生成。

凝血酶活性增高与血小板活化关系密切［11-13］。凝血酶在调节血管损伤部位血栓形成中起着关键作用，主要通过蛋白酶激活受体1和4发挥血小板激活作用。因此，抗凝剂通过直接抑制凝血酶或抑制凝血酶产生，抑制凝血酶诱导的血小板活化，从而具有血小板抑制作用。

1. 3 ACS患者联合应用阿司匹林和利伐沙班可以减少长期缺血事件

与阿司匹林联合华法林或其他新型抗凝药物导致出血风险明显增高、降低缺血事件获益有限不同，联合使用低剂量利伐沙班则可能获益［14-15］。ATLAS-ACS 2 TIMI 51 （Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-thrombolysis in Myocardial Infarction 51）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价利伐沙班在ACS患者中的有效性和安全性。该研究将15 526例近期ACS患者，随机分为利伐沙班2.5 mg、每日2次组或利伐沙班5 mg、每日2次组或安慰剂组，平均随访13个月（最长达31个月），主要有效性终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中。结果显示，与安慰剂组相比，利伐沙班组显著降低了主要疗效终点，分别为8.9%和10.7%（HR0.84，95%CI0.74～0.96，P=0.008），利伐沙班2.5 mg、每日2次组（9.1%比10.7%，P=0.02）和利伐沙班5 mg、每日2次组（8.8%比10.7%，P=0.03）均有显著改善。利伐沙班2.5 mg、每日2次组可降低心血管死亡率（2.7%比4.1%，P=0.002）和全因死亡率（2.9%比4.5%，P=0.002），而利伐沙班5 mg、每日2次组则未发现降低心血管死亡率与全因死亡率。与安慰剂组相比，利伐沙班组增加了与冠状动脉旁路移植术无关的严重出血发生率（2.1%比0.6%，P＜0.001）和颅内出血发生率（0.6%比0.2%，P=0.009），但不显著增加致命性出血发生率（0.3%比0.2%，P=0.66）或其他不良事件发生率。利伐沙班2.5 mg、每日2次组比利伐沙班5 mg、每日2次组导致的致命出血事件更少（0.1%比0.4%，P=0.04）。

2 COMPASS研究及其糖尿病亚组分析

COMPASS研究回答了联合应用阿司匹林和利伐沙班是否同样可以安全减少稳定CAD患者的长期缺血事件的问题［16-17］。该研究是一项双盲优效性研究，旨在稳定CAD或 PAD患者与阿司匹林100 mg、每日1次（阿司匹林组）比较，使用利伐沙班2.5 mg、每日2次联合阿司匹林100 mg、每日1次或利伐沙班5 mg、每日2次联合阿司匹林100 mg、每日1次（联合治疗组）预防心肌梗死、卒中或心血管死亡的有效性。该研究共入选了27 395例患者，在平均随访23个月后，由于联合治疗组的优越性而终止了该研究。结果显示，与阿司匹林组比较，联合治疗组主要终点发生率降低（HR0.76，95%CI0.66～0.86，P＜0.001），两组复合终点发生率分别为5.4%和4.1%。联合治疗组全因死亡率也显著降低（3.4%比4.1%，HR0.82，P=0.01）。联合治疗组和阿司匹林组大出血事件发生率分别为3.1%和1.9%（HR1.70，95%CI1.4～2.05，P＜0.001），颅内出血或致死性出血两组差异无统计学意义。该研究提示，对于稳定动脉粥样硬化患者，应用低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗，尽管出血风险有所增加，但心脑血管获益明显。

COMPASS研究对有不同高危特征的稳定动脉粥样硬化患者专门进行了亚组分析［4，18-22］。结果显示，联合应用低剂量利伐沙班和阿司匹林双路径抗栓治疗在CAD、PAD、PCI、冠状动脉旁路移植术、CAD合并心力衰竭和糖尿病患者广泛获益。

新近发表的COMPASS糖尿病亚组分析［4］共纳入基线有糖尿病患者6922例，无糖尿病的患者11356例。结果显示，主要有效性终点在糖尿病患者利伐沙班组为8.4%，在糖尿病患者安慰剂组为10.7%（HR0.74，95%CI0.61～0.90，P=0.002）。在无糖尿病患者利伐沙班组为5.8%，在无糖尿病患者安慰剂组为7.2%（HR0.77，95%CI0.64～0.93，P=0.005）。主要安全性终点采用ISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis）严重出血的修订标准。结果糖尿病患者3年内的严重出血率从3.4%增加到4.5%（HR1.69，95%CI1.33～2.15，P=0.0006），无糖尿病患者则从3.2%增至4.4%（HR1.69，95%CI1.33～2.15，P＜0.0001），但是致命性或颅内出血发生率并未增加。该亚组分析结果说明，在稳定动脉粥样硬化患者中，联合应用阿司匹林和利伐沙班2.5 mg、每日2次对有糖尿病和无糖尿病患者的CAD、脑血管疾病和PAD终点的相对获益相似，但是糖尿病患者的绝对受益似乎更大，包括全因死亡率降低3倍。

3 COMPASS研究及其糖尿病亚组分析对临床实践的影响

对于高危稳定动脉粥样硬化患者，降低心血管残余风险的方法主要包括延长双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy， DAPT）时间（阿司匹林加替格瑞洛）［23］和联合应用阿司匹林和低剂量利伐沙班双路径抗栓治疗。虽然COMPASS研究显示在高危CAD患者联合应用阿司匹林和低剂量利伐沙班双路径抗栓治疗可以降低MACE发生率，但是缺乏与延长DAPT时间策略之间的头对头比较，因而在平衡缺血和出血风险基础上，选择最合适的治疗策略可能是一个难题。

然而，延长DAPT时间对于减少再发心肌梗死和支架内血栓形成更有效［23］，而双路径抗栓治疗对于减少卒中效果更好［17］。尽管双路径抗栓治疗不能明显降低CAD合并严重心力衰竭患者的MACE发生率，但是可以降低这些患者卒中发生率［24］。此外，利伐沙班和替格瑞洛对血管炎症和动脉粥样硬化的抑制作用也不同。

总之，COMPASS研究及其糖尿病亚组分析的结果为有心肌梗死、PAD和（或）多种危险因素史的稳定动脉粥样硬化患者使用双路径抗栓治疗提供了支持证据。因此，在未使用DAPT的高危稳定动脉粥样硬化患者中，这种双路径抗栓治疗可以进一步降低缺血事件的风险，因而可以优先应用于心血管死亡风险高和致命出血风险低的患者。