海藻酸钠及其衍生物的抗肿瘤活性研究进展

聂小琴，邹祖豪，张碧君，卢军联，廖铭能

(广东海洋大学 化学与环境学院，广东 湛江 524088)

当前，癌症已经成为对人类生命健康安全造成严重威胁的疾病之一，截至2015年底，中国癌症的新发病病例约429万例，因癌症死亡的病例约281万例，其中肺癌以及肝癌导致的实际伤残调整生命年位居所有疾病的前十位，并且均显著高于预期水平[1]。如何治疗以及如何预防癌症的发生成为当前医药学界最热门的研究方向之一。

当前治疗癌症的方式主要包括但不限于以下三种：手术法、化学法以及放射线法。这些治疗癌症的手段在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀死人体正常的组织细胞，会对健康的组织造成损害，迫使其无法维持人体正常功能。而药物治疗是配合手术、化放疗的重要治疗手段之一[2]，它可以使患者对放化疗的耐受力增强并且降低由放化疗所带来的毒副作用以及伤害等不良影响。所以研究有效的治疗药物对于治疗癌症有十分重要的意义。

海藻酸钠(SA)也称为褐藻胶、褐藻酸钠，主要从泡叶藻、海带、马尾藻等海藻类植物中提取获得。SA是由α-L-古罗糖醛酸(M)与β-D-甘露糖醛酸(G)依靠1,4-糖苷键连接，并由不同比例片段组合而成的多糖可溶性盐[3]。有研究表明SA的抗肿瘤活性与糖醛酸的组成以及M、G的排列有关。SA是一种对正常细胞无毒无害，安全性较高的天然高分子材料，通过免疫系统来控制肿瘤细胞的增殖以此达到抗肿瘤的作用,这使得SA及其衍生物在配合手术、放化疗方面有可观的治疗效果，因此适合开发成抗肿瘤佐剂[4]。

1 海藻酸钠的抗肿瘤作用

SA的抗肿瘤机制与其促进免疫系统作用有关，SA可以通过促进机体的细胞、体液和非特异性免疫的作用，以达抑制癌细胞的作用。其中SA中的M单元含量决定其抗肿瘤活性能力的强弱，对吞噬细胞的趋化作用影响力更为显著的也是富含M单元的SA，同时也具备更强的抗肿瘤活性[5]。

Fujihara等[6]表明SA能明显的抑制小鼠肉瘤S180细胞、Ehrlich腹水瘤细胞以及IMC肿瘤细胞，并发现SA的抗肿瘤活性与其能增强细胞的溶解作用、增强吞噬细胞的吞噬作用有关联。Chen等[7]从马尾藻中提取SA进行抗肿瘤活性研究，在荷瘤小鼠体内使用腹腔注射，连续给药9天后，测定瘤重，结果表明SA对小鼠肉瘤及艾氏腹水瘤均表现出明显的抑制效果。

2 海藻酸钠衍生物的抗肿瘤研究

2.1 海藻酸钠寡糖(AOS)

AOS是由SA经过酶解得到的一类聚阴离子性质的寡糖，由古罗糖醛酸和甘露糖醛酸两种结构单元组成。目前AOS已知的功效有抗炎症、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤、降血脂、增强机体抗氧化功能以及免疫调节的作用[8]。

Iwamoto等[9]用一种来自假异单胞菌的海藻酸酶的多尿酸酯制备了酶解的古鲁酸酯和甘露酸酯低聚物(即AOS)，并考察了它们对人外周血单核细胞的影响。结果表明无AOS制备的条件培养基对人白血病U-937细胞的生长影响不大，而使用AOS制备的培养基则能抑制其生长。此外还观察到U-937细胞核发生形态学上变化(呈细胞凋亡态)。Hu等[10]用昆明鼠对AOS以及对其进行硫酸化处理所得产物(ADOS)的抗肿瘤活性进行研究。实验得出,当AOS分子质量为3798 amu，硫酸化程度为1.3时抗肿瘤活性最佳，在ADOS使用剂量为100 mg/kg和50 mg/kg时对肉瘤的抑制率分别达到70. 4%和66.0%。由此推测AOS及ADOS是通过调节宿主的免疫防御系统从而间接具有抗肿瘤作用。Chen[7]等研究表明，AOS的钒基络合物能够诱导非小细胞肺癌凋亡，同时能够抑制骨肉瘤细胞生长增殖并提高患者抗氧化、抗炎的能力。AOS对机体的毒副作用较小，这为其开发成为高效的抗肿瘤药物奠定了夯实的基础。

2.2 海藻酸钠低聚糖衍生物

SA衍生物可以分为基团衍生物以及接枝共聚物。基团衍生物是指海藻酸钠通过乙酰化、磷酸化、硫酸化等修饰后的SA，而接枝共聚物是由两种或多种单体经接枝共聚而成的产物。经过修饰以及改性的SA衍生物的物理化学性质均会发生一定改变。但可以确定的是，大多数SA衍生物同样具有抗肿瘤作用。

翟为[11]以Hela细胞、H460 细胞和BXPC-3细胞(三者均为肿瘤生物学常见细胞株)为模型，利用苯酚、苯甲酸等对SA及其低聚糖进行衍化反应，研究SA衍生物及其低聚糖衍生物的抗肿瘤活性，结果表明：SA衍生物及其低聚糖衍生物对上述三种细胞的抗肿瘤活性有一定差异，SA对Hela细胞最为敏感，其IC50为197.83 μg/mL；SA低聚糖对H460细胞最为敏感，其IC50为192.71 μg/mL，而对BXPC-3细胞则表现出较强的抑制作用，其IC50为9.80 μg/mL；SA衍生物对Hela细胞抗肿瘤活性较为显著；而SA低聚糖衍生物对Hela细胞和BXPC-3细胞均表现出较强的抑制作用。上述实验结果表明SA衍生物及其低聚糖衍生物均具有抗肿瘤性，拥有良好的应用前景。

2.3 海藻酸钠肝靶向纳米前药

前药是一种经过修饰的原药衍生物，在体外显示无毒性或者低毒性，在体内经过非酶或者酶的催化作用之后，可释放出具有活性的原药从而发挥其药理作用，因其能够克服传统的抗癌药物的部分缺陷，所以前药成为近年来抗癌领域上研究的热点[12]。

郭华等[13]人利用寡聚乙二醇修饰SA，有效降低了SA的黏度并提高了其对疏水性肝靶向配体甘草次酸的负载量。通过物理方式引入阿霉素前药,制备肝靶向纳米前药。抑瘤实验以及细胞实验的结果表明，该前药与对照组进行对比，前药具有较高的抑瘤活性以及肝细胞靶向性。该前药对肝癌细胞的IC50=58.1 ng/mL，而对照组的IC50=141.7 ng/mL，动物实验的结果则表明该前药的抑瘤率高达88. 4%。此研究表明基于SA衍生物的肝靶向纳米前药具有潜在抗肿瘤价值，也为临床上治疗肿瘤提供了一些思路。

3 总结与展望

综上所述，随着肿瘤病发率的不断上升以及治疗癌症过程中给身体造成的严重损伤的问题日益凸显，寻求具有抗肿瘤活性且安全性高、有保障的药物迫在眉睫。而具有抗肿瘤活性的SA来源于海洋植物，因其安全性较高、毒副作用较小、价格便宜等特点，成为重要的海洋性抗癌药物。SA衍生物经过SA化学修饰改变了自身的理化特征的同时也增强了它的抗肿瘤活性，能够更加灵活地与其它抗肿瘤药物配合使用，达到更好的抗肿瘤效果。随着越来越多的SA及其衍生物在抗肿瘤方面研究的开展，SA及其衍生物的抗肿瘤应用前景将十分宽广，能够在提高人类健康水平、治疗癌症方面具有一定成效。