Lambert-Eaton肌无力综合征的临床及电生理特征

颜 帅，黄雨青，蔺美霖，潘觉宜

Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)是一种罕见的由抗体介导的神经肌肉传导障碍性疾病，具有独特的临床及神经电生理特征[1]。LEMS常为恶性肿瘤早期的临床表现，因此认识并掌握LEMS临床及神经电生理特征，对于早期识别、诊断、治疗肿瘤具有非常重要的意义。因此现将我院收治的6例LEMS患者神经电生理特征并结合相关文献进行回顾性分析，以提高临床及神经电生理医生对LEMS的认识及警惕意识，提高恶性肿瘤患者的早期诊断率。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年10月-2019年8月我科收治的6例LEMS患者，其中男性5例，女性1例，年龄55～67岁，平均年龄58.3岁。均为隐匿性起病、逐渐进展的慢性病程，临床表现为进行性肢体无力，易疲劳，下肢受累早于上肢，近端重于远端。其中1例伴声音嘶哑、吞咽困难，2例出现口干，1例伴有体位性低血压。1例患者随访3 m未发现恶性肿瘤，现仍在定期检查随访中，其余5例患者均经肺部增强CT、支气管活检及病理诊断为小细胞肺癌。5例肺癌患者自出现临床症状至发现肿瘤的时间为2～10 m。

1.2 神经电生理检测方法 采用Keypoint肌电诱发电位仪器对6例患者进行神经传导、针极肌电图、重复神经电刺激检查。运动神经传导选择双上肢正中神经、尺神经及双下肢胫、腓神经，记录运动传导速度(MCV)、远端潜伏时(DML)、复合肌肉运动电位(CMAP)；感觉神经传导记录双侧正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉传导速度(SCV)、感觉诱发波幅(SNAP)；选择单侧肢体的一骨间肌、三角肌、胫前肌、股内肌进行针极肌电图检查；重复神经电刺激，测定单侧上肢的尺神经、副神经，刺激频率为3 Hz、20 Hz；运动试验，首先超强刺激尺神经记录小指展肌初始CMAP，然后大力活动20 s，立即超强刺激，观察CMAP波幅变化情况。

1.3 电生理诊断异常标准 感觉、运动神经传导参考北京协和医院正常值；低频RNS，比较第1波与第5波波幅，波幅下降15%为阳性；高频RNS出现波幅增高100%为阳性；运动试验后波幅较活动前波幅升高100%为阳性。

2 结 果

6例患者共检测48条运动神经，其MCV、DML均正常，除1例患者的双下肢胫神经CMAP正常外，余运动神经CMAP均明显降低，为0.4 mV～2.7 mV；针极肌电图均未见异常；6例尺神经低频(3 Hz)RNS降低3%～15%，副神经降低5%～21%；高频RNS(20 Hz)，6例均为阳性改变，升高127%～339%；运动试验，4例为阳性改变，升高123%～225%。

3 讨 论

Lambert-Eaton肌无力综合征是一种罕见的神经肌肉传导障碍疾病，具有独特的病理生理、临床、电生理和实验室特征。LEMS分为副肿瘤型与自身免疫型，前者主要与早期小细胞肺癌等恶性肿瘤有关，后者常与其他免疫异常疾病有关。大约90%的LEMS癌症患者具有突触前膜p/q型电压门控钙通道(VGCC)抗体，可阻断钙离子内流，引起神经末梢乙酰胆碱释放减少，从而导致肌肉无力[1]。

LEMS常在40岁以后发病，男性居多，起病隐匿，进展缓慢，最常见的临床表现为肌无力、易疲劳、自主神经功能障碍，无感觉障碍。肌无力通常首先累及下肢近端肌肉，这也是受影响最严重的肌肉群，之后很快开始出现手臂无力。早期，通常局限于肢体近端肌肉群，随后向远端延伸累及手足肌肉，最后累及眼肌[1,2]，副肿瘤型患者的肌无力进展速度比自身免疫型患者更快，但恶性肿瘤常在肌无力症状后数月甚至数年后发现[3]。

此文中的6例患者临床症状发展具有以上特征，且均以四肢无力逐渐进展为首发症状就诊，5例患者随诊发现小细胞肺癌。然而需要注意的是大多数LEMS患者所指的过度虚弱和疲劳通常重于临床神经查体，本文中的1例患者主诉运动时耐力下降，但神经查体四肢近端、远端肌力均5级，因此临床医生不应仅依据神经查体而忽略对可疑LEMS患者的进一步筛查。据报道，80%～96%的LEMS患者在疾病演变过程中出现自主神经障碍，口干是最常见的症状，其次是男性阳痿和便秘，也可出现干眼症、直立性眩晕、视力模糊和出汗减少，此外LEMS患者的腱反射减弱或消失[1,3]。但很少有患者主动地提到这种自主神经功能异常，可能是因为它们没有被认为是最麻烦的症状。本文中3例患者出现了自主神经功能障碍，但也均为进一步追问病史所得。对此，神经内科医生应引起重视，综合分析，并积极寻求病因。

Lambert与Eaton所描述的电生理学标准是诊断LEMS的基础，而重复性神经电刺激(RNS)是电生理学的首选测试，其经典的电生理三联征包括[1,4]：(1)在静息状态下，运动神经CMAP显著而均匀地降低，通常低于正常下限的50%，这是所有神经肌肉突触前膜疾病的常见发现，在96%的LEMS病例中可以观察到；(2)低频(2～5 Hz)RNS，CMAP出现衰减，且从其正常基线连续下降，超过10%被认为是不正常的，94%～98%的LEMS患者出现这种下降。但低频衰减现象既可以出现在突触前也可以出现在突触后的神经肌肉接头障碍性疾病中，且衰减程度在后者表现更突出，然而两者的衰减模式却不同。重症肌无力患者的低频RNS反应模式具有非对称U形的特征形态，即低频连续刺激8～10次，在第四或第五次刺激时，CMAP通常衰减最大，在随后的刺激下，CMAP开始回升。与MG患者不同，LEMS以一种独特的衰减模式出现，LEMS患者的低频RNS表现为渐进性的衰减模式；(3)大力肌肉活动10～30 s后，也称为运动后试验(PET)，或使用高频(20～50 Hz)重复刺激(HFS),CMAP反应增加100%以上，此增量反应已被用来作为诊断LEMS的电生理金标准。在84%～96%的LEMS病例中，可出现阳性的增量反应。与vgcc抗体阴性的LEMS相比，vgcc抗体阳性的LEMS患者具有更低的基础CMAP和更明显的增量反应，因此使用60%增量标准，对于提高血清阴性LEMS的检出率尤为重要。此外，Hatanaka和Oh研究表明长时间的运动会导致增量逐渐减少，10 s与30 s的PET相比，前者表现出更高的敏感性。本文中的6例患者电生理检查均表现出了广泛性运动CMAP明显降低，高频RNS递增大于100%，但并非所有LEMS患者都具备典型表现，因此当高度怀疑LEMS，而CMAP正常或轻度降低且增量反应不明显时，为了避免漏诊，应建议患者重复行电生理检查，这种表现可以出现在LEMS早期，此时检测抗p/q型vgcc抗体有助于进一步诊断。

临床怀疑是LEMS诊断过程中的第一步也是最重要的一步，任何出现近端肌肉无力的患者都应考虑LEMS的可能，尤其是合并口干、便秘等自主神经功能障碍的患者，最终通过电生理和血清学测试来确认诊断。LEMS典型的电生理诊断结果尤其显著的递增反应具有诊断性。如果检测到广泛的CMAP降低，应提高警惕，在这种情况下，应进一步进行RNS或PET检查，以确认是否存在突触前障碍或恶性肿瘤。此外对于电生理表现不典型的患者，抗p/q型vgcc抗体检测有助于提高诊断的确定性，它具有互补性，但不能替代电诊断。

值得重视的是应该尽早展开对电生理诊断明确的LEMS患者的病因筛查，其中60%以上的患者合并小细胞肺癌，它是LEMS中最常见的肿瘤，此外也见于直肠癌、肾癌、白血病、淋巴瘤患者中；而另一部分LEMS患者可能与免疫系统疾病如结缔组织病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病有关[5]。因此电生理诊断明确的LEMS患者应进一步完善胸腹部影像学、肿瘤标志物、免疫相关抗体等检查。对于发现肿瘤的患者进行病理检查，尽早手术或放化疗，而未发现肿瘤或免疫异常的患者应定期随诊复查，实现早发现、早诊断、早治疗。