动态血糖监测TIR水平及2型糖尿病性肾病相关研究进展

余萍萍 唐勇 马雅琼 马博清

作为最常见的慢性疾病之一的2 型糖尿病已成为一个重要的、全球范围内的卫生保健问题，近年来，2 型糖尿病患病率呈逐年上升趋势。糖化血红蛋白（HbA1c）虽然能够反应糖尿病患者近3 个月血糖的平均水平，但它不能够真实反应血糖波动大的患者实际血糖情况，尤其是对于妊娠、贫血、肝肾功能不全的糖尿病患者，干扰因素偏多。重要的是，即使这些干扰条件都不存在，HbA1c 测定结果有时可能无法准确反映平均葡萄糖[1]。自我血糖监测（Self monitoring blood glucose，SMBG）有明显的局限性，它需要通过频繁的采取指尖血获得血糖数据，并且只提供单一的“时间点”测量，无法提供葡萄糖水平变化的方向或速率。因此，单独使用SMBG 数据可能导致临床决策错误。此外，通过SMBG 获取葡萄糖数据依赖于患者自我监控的意愿，无法得知其是否在夜间发生无症状性低血糖。在临床试验中，低血糖的鉴别与时间范围的测量同样重要。动态血糖监测系统（Continious glucose monitoring system，CGMS）通过量化血糖漂移的时间和幅度提供了另一种评估血糖控制情况的方法[2]。因此，CGMS 能够更加准确地反映患者实际血糖水平，弥补了糖化血红蛋白HbA1c 及SMBG 的缺陷。

1 动态血糖监测系统相关指标

动态血糖监测技术极大地扩展了评估一天范围内血糖控制的能力，并对目标范围内，高于目标范围及低于目标范围血糖的时间进行了量化，这些都为调整日常治疗决策提供了关键的数据辅助。传感器精度的提高、更大的方便性和易操作性，以及医保报销范围的不断扩大，使得CGMS 的应用日益广泛[3]。现如今，国内市场上主要有两种动态血糖监测仪，分别为美敦力和雅培瞬感血糖仪，使用CGMS 监测全天血糖情况，两种血糖仪的区别在于美敦力记录器每5min 检测1 次组织间液的葡萄糖，全天共记录288 次血糖值，同时可记录患者进餐、活动、服药及睡眠等情况，每天至少录入4 次末梢血糖加以校正；而雅培血糖仪每15min 记录1次组织间液的葡萄糖，但无需指尖血糖校正，全天共监测96 次血糖值，其中前者瞬感血糖仪直接计算出TIR 及CV，而后者仅有TIR 值。无论哪一种血糖仪，监测完毕后导出血糖数据可计算仪器所测血糖值的平均值（Mean of blood glucose，MBG）、M 值（M-value）、血糖值的变异系数（CV）、标准差（Standard deviation of blood glucose，SDBG）、最大血糖波动幅度（LAGE）、低血糖系数（Low blood glucose index，LBGI）、高血糖系数（High blood glucose index，HBGI）、血糖风险评估（Glycemic risk assessment diabetes equation，GRADE）、日均风险值（Average daily risk range，ADRR）、平均血糖波动幅度（Mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、日间血糖平均绝对差（Mean of daily difference，MODD）等[4]，为之后进一步的临床研究提供了有力依据。

大量研究证实，CGMS 能够对血糖控制情况进行准确的评估，并且也是监测单纯糖尿病及2 型糖尿病终末期肾病透析患者实时血糖浓度的可靠指标。与动态血糖监测相关的一个非常有趣的案例[5]是，一位65 岁经常吸烟、饮酒的男性，在HbA1c 正常，没有确诊糖尿病的情况下出现了蛋白尿、低蛋白血症和高血压。肾活检结果显示系膜区弥漫性增加、间质纤维化和动脉硬化，这与糖尿病肾病的肾脏变化一致。但让人意外的是，其动态血糖监测系统的结果显示，每日血糖浓度的变化符合糖耐量减低的诊断标准。这项案例一方面证实，使用CGMS 能够发现HbA1c 正常，但糖耐量降低的患者，另一方面反应除了确诊的糖尿病，糖耐量降低也同样会导致糖尿病肾病，由此可推断导致糖尿病肾病的不是确诊的某一型糖尿病引起的，而可能与高血糖或血糖波动有关，并且，使用CGMS 有利于隐匿性糖尿病的识别。虽然上述患者没有从明显的蛋白尿恢复到早期的蛋白尿，但使用CGMS 技术获得的信息可能有助于其他类似患者早期准确诊断和治疗糖尿病。

目标范围内血糖时间（Time in range，TIR）是在CGMS 中，患者血糖在标准范围持续的时间与总时间的百分比。一项CGMS 相关研究结果表明[6]，广泛的血糖变异性与微血管并发症无关，平均血糖水平升高及处于高血糖时间较长的患者患微血管并发症的机率是增加的。因此，降低平均血糖水平和减少高血糖所需的时间，控制血糖在目标范围内以预防未来微血管病变是很重要的。过去仅有2017年的3篇文章支持使用系统方法进行CGM 数据评估[2，7，8]。2019年2月，糖尿病先进技术与治疗（The advanced technologies & treatments for diabetes，ATTD）大会召开了一个由糖尿病患者和具有CGM 专业知识的临床医生和研究人员组成的国际小组会议，该会议对连续血糖监测数据中目标范围时间相关内容达成了共识，其中包括血糖切点，即1 型和2 型糖尿病患者的血糖切点目标范围为70～180mg/dl（3.9～10.0mmol/L），妊娠期血糖切点目标范围为63～140mg/dl（3.5～7.8mmol/L）。对于一般1 型及2 型糖尿病患者目标范围内血糖时间百分比应大于70%，然而，有大量研究证实血糖控制过分严格会增加低血糖风险，因此对于高龄、与妊娠相关糖尿病、及低血糖风险较高的人群TIR应降低到50%，TBR（Time below range，TBR）应小于1%。对于TIR 与Hbalc 的关系，该会议总结了HbA1c 中心试验数据库的4 个随机对照试验，共545 名1 型糖尿病患者试验数据，得出70%和50%的TIR[70～180mg/dl（3.9～10.0mmol/L）]分别与约7%（53mmol/mol）和8%（64mmol/mol）的糖化血红蛋白有强烈的对应关系。TIR 增加10%（每天2.4h），对应于HbA1c 减少约0.5%（5.0mmol/mol）[3]。

CGMS 中无论以何种形式，何种方式得到的血糖数据都是为了更好的体现患者实际血糖水平，这在减少患者痛苦的基础上，不但给临床指导调整治疗方案、研究血糖波动及稳定性等，对糖尿病相关并发症提供了切实可靠的的临床数据资料，也为广大糖尿病患者相关并发症合理、高效的治疗提供了有利的技术支持。

2 糖尿病性肾病及其相关影响因素的研究进展

由于糖尿病患者的增加，糖尿病肾病人数逐年攀升，糖尿病肾病是导致终末期肾病甚至透析的主要原因，随之而来的心理以及经济负担，大大降低了糖尿病患者生活质量及远期生存率。肾脏是机体内部的重要器官，它通过生成尿液来清除体内代谢产物和一些有毒、有害物质，同时又拥有重吸收功能来保留水份和一些营养成分，也是人体一些激素的降解场所以及肾脏之外某些物质的靶器官。肾脏的这些功能，维持了人体内环境的稳态，使物质交换及利用能够有秩序进行。肾脏内含有丰富的血管，承载着人体复杂的代谢清除等功能。了解糖尿病肾病相关影响因素，从根源上预防及治疗是获得高疗效的基础。

2.1 血糖波动与2 型糖尿病肾病急性葡萄糖漂移引起的氧化应激比2 型糖尿病患者的持续高血糖更为严重。血糖控制不良的患者，平均血糖（以HbA1c表达）和短期血糖变异性（以2hPG-FPG 表达）可增加CKD 的风险。当血糖控制在目标HbA1c 值（7.0%）以内时，短期血糖变异可能不会继续影响肾功能的变化，这表明短期HbA1c 达标情况下的血糖波动对糖尿病肾病的影响相对较小。一项2002～2014年回顾性分析1 628 例患者血糖负荷和肾功能关系的研究发现[9]，糖尿病患者肾小球滤过率的降低与HbA1c 的变异性密切相关，而与其平均值无关，这一发现强调了血糖稳态在糖尿病长期治疗中发挥关键作用。

通常在糖尿病相关慢性肾脏病（Chronic kidney disease CKD）发展到第4 和第5 阶段时出现胰岛素代谢异常及肾脏胰岛素清除率降低，这类患者的葡萄糖代谢，尿毒素、长期慢性炎症、内脏脂肪蓄积、氧化应激反应、代谢性酸中毒和维生素D 缺乏均会影响胰岛素信号传导，并诱导胰岛素抵抗。这可能在一定程度上能够解释终末期肾病患者在透析前血糖持续偏高，胰岛素加量后降糖效果不明显，而透析后患者血糖持续偏低，降糖药物持续减量的现象。反之，透析前后所引起的大幅度的血糖波动又会在一定程度上加重肾损害，便进入了一个恶性循环。此外，糖尿病肾病患者可能通过改变降糖药物的清除率、减少肾脏糖异生和减缓反调节反应来促进低血糖[10]。因此，CKD 患者高血糖的药理学治疗也需要个体化，因为它不仅受到胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的改变和高低血糖急剧波动风险的影响，而且还受到药物代谢的改变和对降糖药物肾作用。一旦肾功能开始恶化，血糖控制的目标需要经常修改和调整，对降糖药物的管理需要经常改变和/或调整剂量。而动态血糖监测系统则为这类患者相关临床决策提供了更加准确、便捷的事实依据。

2.2 同型半胱氨酸及维生素D 与2 型糖尿病肾病

2.2.1 同型半胱氨酸与糖尿病性肾病 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是一种复杂的多基因疾病，DNA 甲基化是近年来发现的一种重要的表观遗传学修饰途径。DNA 甲基化研究是了解表观遗传病变化的最好途径，也是遗传研究的重要热点。全基因组相关研究（The genome-wide association study，GWAS）发现，非裔美国人和西班牙裔美国人糖尿病合并肾病患者与单纯糖尿病患者在187 个基因的甲基化方面存在差异[11]。甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代谢中的关键物质，也是甲基化（为DNA 甲基化提供一个碳自由基的反应）中的关键催化酶。MTHFR 启动子去甲基化会影响MTHFR 的活性，导致Hcy 代谢阻滞。有研究表明[12]，临床糖尿病肾病组MTHFR 启动子去甲基化状态明显弱于单纯糖尿病组，且前者血清Hcy 水平明显高于后者，提示MTHFR 启动子去甲基化可能与DN 的发病有关。这表明环境因素对基因甲基化修饰影响可以是一种代偿反应，也可以是一种损害甚至致病作用。表观遗传学的DNA 修饰拥有潜在的可逆性，这为今后的基因组治疗提供了有力的依据，并可能在一定程度上防止肾功能的恶化。

2.2.2 维生素D 与2 型糖尿病肾病 全球范围内约30%～50%的人被认为维生素D 水平低，维生素D缺乏被认为是世界范围内的全球健康问题。维生素D 缺乏不仅会增加佝偻病和骨折的风险，同时还与高血压、癌症和心血管疾病有关。此外，维生素D 水平还与糖尿病和慢性肾病有关。在糖尿病患者中，维生素D 与胰岛素的分泌、抵抗以及β 细胞功能障碍有关。虽然有研究表明[13]在1 型糖尿病中，高剂量补充维生素D 能够使DKD 的发病率降低，并改善糖尿病肾病的分期。但是，关于恢复正常的维生素D 水平是否会改变糖尿病和慢性肾病的发生发展，仍需要大量有足够样本量、研究周期和最佳剂量的维生素D 补充的临床试验研究证实。此外，维生素D 在肾素-血管紧张素系统、炎症级联反应以及血管系统[14]方面同样也发挥着不同程度的作用。其中，其对RAAS 系统的影响可能与低水平的1，25（OH）2D 促进肾素的生成，激活RAAS 系统，最后，血管紧张素Ⅱ抑制血管和骨骼肌组织中胰岛素的作用，导致葡萄糖摄取受损，血糖升高有关。一项大剂量肠外维生素D 治疗糖尿病肾病患者的研究证实，大剂量的肌肉注射维生素D （50 000IU），可显著升高血清高密度脂蛋白水平，并可减少尿蛋白[15]。

2.3 脂类相关因子与2 型糖尿病肾病

2.3.1 脂联素与2 型糖尿病肾病 脂联素是一种具有胰岛素增敏、抗炎和血管保护作用的多功能脂肪因子，实验研究表明脂联素通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶激活在肾小球和肾小管中调节氧化应激和炎症通路。因此，脂联素在预防糖尿病肾病进展中具有治疗意义。一项长达11年针对糖尿病肾病患者所进行的前瞻性随访研究结果表明，脂联素与肾功能有关，可预测肾功能进展[16]。

2.3.2 鸢尾素与2 型糖尿病肾病 鸢尾素最初是在2012年1月以运动后肌肉产生的肌动蛋白形式由Bostrom 以及他的同事发现的。这种肌动蛋白的分泌依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（PPARGC1A）转录辅激活物。PGC-1α是一种多功能转录辅因子，参与葡萄糖/脂肪酸代谢、线粒体功能和线粒体生物合成[17]。最近的研究表明，鸢尾素在人体中除了扮演机动蛋白的角色，还是一种脂肪因子，白色脂肪组织也能够分泌鸢尾素，因此其具有防止肥胖和胰岛素抵抗的潜力。尤其是在肾功能不全的2 型糖尿病患者循环鸢尾素明显降低，以5 期CKD 患者循环鸢尾素降低最为明显。一方面，在晚期CKD 中尿毒症相关毒素的积累可能会损害心肌细胞和脂肪细胞的表达和分泌，导致循环鸢尾素水平降低；另一方面，“营养不良-炎症综合征”与晚期CKD 患者脂肪质量降低，常继发于肾功能下降，可能是循环鸢尾素减少的基础[18]。

2.4 炎性因子与2 型糖尿病肾病2 型糖尿病发病机制复杂，占糖尿病患者的大多数，糖尿病肾病是临床慢性肾功能衰竭的常见病因之一。C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质在在全身炎症反应中发挥促进炎症反应、调节患者免疫和炎症反应系统等保护作用的同时也影响着糖尿病肾病的进展，炎症系统过度反应在糖尿病肾病中起着重要的致病作用。IL-6 的主要作用是调节免疫系统，在炎症反应中传递重要信息。TNF-α 可增强DM 患者细胞对炎症反应的应激反应，导致胰岛素抵抗，加速肾损伤[19]。有研究表明短暂高糖刺激可通过组蛋白修饰诱导大鼠肾小球系膜细胞持续分泌炎症因子[20]，这印证了除自身正常产生的炎症因子，短暂高血糖刺激持续增加的炎症因子产物会进一步加重胰腺及肾脏功能损害。而高滤过或高血糖引起的细胞因子分泌增加可能通过激活有害的促炎症途径（如巨噬细胞外渗、凋亡和纤维化）促进肾损伤。

2.5 其他代谢指标与2 型糖尿病肾病

2.5.1 尿酸与2 型糖尿病肾病 尿酸在超过其水可溶性点（0.404mmol/L）时积聚，并受嘌呤代谢缺陷、尿酸生产过剩或排出不足等多种因素影响。由于溶解度低，过多的尿酸会导致关节和组织中结晶和积聚，导致关节炎和痛风。此外，尿酸增加氧化应激，促进炎症并激活RAAS。因此，高尿酸水平与代谢、心血管和肾脏异常有关，从而有助于DN 的发生和进展。与痛风性关节病的发病机制相似，高尿酸水平可降低尿pH 值，使得尿酸在肾单位集合管中结晶和沉积，尿酸晶体粘附在肾上皮细胞上，诱导炎症，降低GFR，增加肾结石形成的风险。因此，降低尿酸可减轻CKD 肾小球内高压带来的血流动力学损伤和炎症反应，从而进一步保护肾功能。

2.5.2 胱抑素C 与2 型糖尿病肾病 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C）是一种低分子量的蛋白，被认为是肾小球和肾小管损伤的标志物。它被肾小球滤过，主要被近端肾小管细胞吸收，在肾功能正常的情况下不会出现在尿液中。其水平不受肾脏因素、炎症、感染、肝病、饮食因素或可能影响产量的体质因素的影响。尽管血清肌酐已成为肾功能最常用的血清标志物，但单纯凭借血清肌酐可能不可靠，因为它经常受到肌肉质量、年龄、性别和血清肌酐的异常肾小管调节的影响，从而导致GFR 的高估。与血清肌酐和GFR 相比，使用血清胱抑素C 水平具有一些优势，因为血清胱抑素C 水平与年龄、性别、肌肉质量和肾小管分泌无关。有研究表明[21]，胱抑素C 在不同程度尿蛋白组也存在着差异，其中大蛋白尿组胱抑素C 的平均值明显高于正常白蛋白尿组，而微量白蛋白尿组胱抑素C 的平均值明显高于正常白蛋白尿组，这提示胱抑素C 不仅仅用于早期糖肾监测，还可能应用于糖肾严重程度分级。这也在最近的一项研究2 型糖尿病的肾进展与终末期肾病的研究中得到证实[22]。尿胱抑素C 是2 型糖尿病CKD 进展的独立预测因子[23]。

综上，动态血糖监测系统以其实时、高效性逐渐被大家熟知及使用，而影响糖尿病性肾病的相关因素有很多，早期发现，早期干预及治疗能够延缓糖尿病肾病的进展，减少不良结局发生。最近，有人研究并发表了TIR 水平与糖尿病性视网膜病变及颈动脉内中膜厚度之间的相关性[24，25]，证实动态血糖监测评价的TIR 与2 型糖尿病的视网膜病变及颈动脉内中膜厚度有关，因此，我们大胆推测动态血糖监测中的TIR 水平在糖尿病肾病严重程度及预测价值方面也有着密不可分的相关性，但这仍需大量大数据的相关试验证实。