特应性皮炎的新型治疗药物研究进展

钭 巍 吴黎明

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性炎症性皮肤病，好发于儿童，部分可持续到成年期。AD 的临床表现有红斑、丘疹、渗出、脱屑、皮肤干燥，斑块及苔藓样变等。AD 患者通常会有剧烈的瘙痒，严重影响患者的睡眠及生活质量[1]。AD 病因和发病机制还未完全阐明，目前认为与遗传易感性、皮肤屏障功能受损、免疫系统平衡的异常偏移、微生物的超抗原有关，其中免疫发病机制占有重要地位[2]。目前对于轻中度AD 患者有比较成熟的治疗方案，比如外用润肤剂、局部外用皮质类固醇（topical corticosteroid，TCS）或钙调磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitor，TCI）等。中重度AD 治疗通常困难，可采用免疫抑制剂和光疗等方法，但是易产生较多不良反应，在临床上有局限性[3]。近年来对AD 免疫学发病机制的研究导致了许多新型小分子拮抗剂和生物制剂的诞生。本文对AD 的新型治疗药物研究进展做一综述。

1 小分子抑制剂

1.1 磷酸二酯酶（phospho diesterase，PDE）-4 抑制剂 磷酸二酯酶是一类可以水解环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP） 和 环 磷 酸 鸟 苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的酶。cAMP和cGMP 是细胞内重要的第二信使，在各种细胞外信号引起的生物学反应中起作用。PDE 家族由11 个成员组成，其中PDE-4 是cAMP 的特异性水解酶。而cAMP 可激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），PKA 通过磷酸化cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）促进抗炎介质IL-10 产生，也可抑制活化B 细胞核因子kappa轻链增强子（nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells，NF-κB）的活性减少炎症介质的释放[4]。

1.1.1 Crisaborole 2% crisaborole 软膏（Eucrisa）是一种PDE-4 抑制剂，2016 年12 月被美国FDA 批准用于轻中度AD 的外用治疗。作为一种含硼的低分子量化合物，它能有效渗透人体皮肤，被吸收进入循环系统后，可以迅速代谢为两种非活性代谢物，从而降低全身暴露引起不良反应的风险[5]。在美国进行的两项多中心、随机化、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验评估了2% crisaborole 软膏对轻中度AD患者的有效性和安全性[6]。共1522 名年龄在2～79 岁的受试者，分为AD-301 和AD-302 两组，每组都按2：1 比例随机分配至外用2% crisaborole 软膏组和安慰剂组，共治疗28 天。分析显示，在第29 天，AD-301 组中外用2% crisaborole 软膏组静态全面评估（investigator's static global assessment，ISGA）评分达到0 或1 分的患者比例为51.7%，高于对照组的40.6%，AD-302 组中外用2% crisaborole 软膏组ISGA 评分达到0 或1 分的患者比例为48.5%，高于对照组的29.7%。Crisaborole 还可以改善AD 患者的病情严重程度和瘙痒等症状。Crisaborole 组患者的瘙痒症状平均1.37 天就有所改善，早于安慰剂组的1.70 天。Crisaborole 具有良好的安全性，没有皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。1%及以上患者出现的主要不良反应是用药部位的刺痛感或烧灼感。

1.1.2 OPA-15406 OPA-15406 是一种新型局部用PDE-4 抑制剂。在一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验[7]中，共有121 名年龄在10～70 岁的AD患者按1:1:1 的比例随机分为外用0.3%软膏组，外用1%软膏组和安慰剂组，每天外用2 次，持续8周[7]。结果显示，在第4 周，外用1%软膏组和外用0.3%软膏组分别有20.9%和14.6%的患者达到研究者总体评估（investigator's global assessment，IGA）评分0 或1 分且比基线至少下降2 分，而安慰剂组的患者比例为2.7%。外用1%软膏组患者的瘙痒症状在第1 周就有明显改善，瘙痒视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）平均评分从中度改善为轻度。OPA-15406 的安全性好，不良反应发生率低。

1.2 Janus 酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂Janus 酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）-信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路是机体内重要的细胞内信号传导通路，细胞因子在细胞膜上有相应的受体，这些受体本身不具有激酶活性，但是细胞内有JAK的结合位点，配体与细胞表面受体结合后激活JAK，二聚体JAK 发生磷酸化与STAT 蛋白结合，使STAT磷酸化形成二聚体STAT，进入到细胞核与靶基因结合调控基因的转录。JAK 家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，STAT 家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT5A/B、STAT6。JAK-STAT 通路通过活化Th2 细胞、活化嗜酸性粒细胞、使B 细胞成熟和抑制调节性T 细胞在AD 的免疫失调中起作用[8]。

1.2.1 Tofacitinib Tofacitinib 是JAK1/JAK3 抑 制剂。Bissonette 等[9]开展一项Ⅱa 期临床试验的研究，69 例18～60 岁的轻中度AD 患者按1:1 比例随机分配至2% tofacitinib 软膏组和安慰剂组，每天外用2次，共治疗4 周。研究结果显示，2% tofacitinib 软膏组患者的瘙痒症状在2 天内就有明显缓解，第1 周时，湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）评分、医生总体评估（physician's global assessment，PGA）评分和AD 累及体表面积（body surface area，BSA）明显改善。两组的不良反应发生率相似，主要的不良反应包括鼻咽炎、接触性皮炎、头痛和血肌酸磷酸激酶升高。

1.2.2 Baricitinib Baricitinib 是一种口服选择性JAK1/JAK2 抑制剂。在一项随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床试验中，124 例中重度AD 患者接受4 周TCS 治疗后被随机分配至每日口服安慰剂组、每天口服2mg Baricitinib 组和每天口服4mg Baricitinib组，治疗持续16 周[10]。在第16 周时，Baricitinib 4mg组有61%的患者EASI 评分改善50%（EASI-50），高于安慰剂组的37%。最常见的不良事件是鼻咽炎、带状疱疹。

2 生物制剂

2.1 抗IL-4 受体α 单克隆抗体 Dupilumab 是一种完全人源化的IL-4Rα 单克隆抗体，通过与IL-4R、IL-13R 共有的IL-4Rα 亚单位竞争性结合，抑制IL-4 和IL-13 信号转导。IL-4 和IL-13 均利用IL-4Rα 激活JAK1 和STAT6 进行信号转导。研究显示，IL-4 和IL-13 可下调丝聚蛋白、兜甲蛋白和内披蛋白表达，破坏皮肤屏障功能，导致过敏原和病原体容易穿过皮肤屏障而发展成AD[11]。此外，IL-4 和IL-13也被证明可以抑制β-防御素和抗菌肽表达，增加AD 患者对皮肤病原体包括金黄色葡萄球菌和单纯疱疹病毒的易感性[12]。Dupilumab 在2017 年3 月被美国FDA 批准用于治疗中重度成人AD 患者。

在两个相同设计的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（SOLO1 和SOLO2）中，671 名（SOLO1）和708 名（SOLO2）外用药物控制不佳的慢性中重度AD 患者按1:1:1 比例随机分配至每周注射300mg Dupilumab 组，每隔1 周注射300mg Dupilumab 组和每周注射安慰剂组，治疗持续16 周[13]。在SOLO1 中，每周注射300mg Dupilumab 组和每隔1 周注射300mg Dupilumab 组分别有37%和38%的患者达到IGA 评分0 分或1 分且比基线降低至少2 分，而安慰剂组只有10%的患者达到。在SOLO1 中，每周注射300mg Dupilumab 组和每隔1 周注射300mg Dupilumab 组分别有52%和51%的患者EASI 评分改善75%（EASI-75），特应性皮炎指数评分（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）评分的平均下降率分别为57%和58%，都明显高于安慰剂组。Dupilumab 组患者的瘙痒、焦虑和抑郁状态以及生活质量都有明显改善。SOLO2 和SOLO1 的试验结果类似。接受Dupilumab 治疗的患者结膜炎发生率高于安慰剂组，结膜炎的病因尚不清楚，有一些学者认为阻断IL-4 和IL-13 可能增强特应性结膜炎相关特异性配体的活性[14]。

2.2 抗IL-13 单克隆抗体 IL-13 是一种与AD 发病机制有关的多效性Th2 细胞因子[15]，主要由Th2细胞产生，少量由树突状细胞、肥大细胞和单核细胞产生。游离IL-13 与单核细胞和B 细胞上的受体单位IL-13Rα1 结合，随后募集IL4Rα，两个受体共同形成一个信号转导子，激活JAK-STAT 通路。

Lebrikizumab 是一种特异性中和IL-13 的人源化单克隆抗体。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅱ期试验已完成[16]。209 例患者按照1:1:1:1 比例随机分配至单次注射lebrikizumab 125mg 组、单次注射lebrikizumab 250mg 组，每4 周 注 射1 次lebrikizumab 125mg，共12 周组和每4 周注射1 次安慰剂，共12 周组。在第12 周时，4 组患者达到EASI-50 的比例分别为69.2%、69.8%、82.4%和62.3%，提示每4 周注射1 次lebrikizumab 125mg 组的患者症状改善最为显著。所有治疗组的不良反应发生率相似，多为轻中度。2%～6%的lebrikizumab 组患者发生疱疹病毒感染，而对照组没有。

2.3 抗IL-31 受体单克隆抗体 IL-31 是一种新发现的在慢性皮肤炎症中与瘙痒有关的细胞因子。它与IL-6 细胞因子家族有关，主要由活化的CD4+T 细胞表达，并通过一种由IL-31 受体α（IL-31Rα）和肿瘤抑制素M 受体β（oncostatin M receptor β，OSMR）组成的异二聚体受体信号转导，表达于角质形成细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和上皮细胞[17]。研究表明，IL-31 在转基因小鼠中过表达引起严重瘙痒和慢性皮肤炎症[18]。此外，IL-31 影响角质形成细胞分化和丝聚蛋白表达，导致皮肤屏障功能受损[19]。IL-31 可以刺激角质形成细胞释放趋化因子，将淋巴细胞和单核细胞趋向表皮移动。嗜酸性粒细胞表达IL-31Rα，并在IL-31 刺激下分泌促炎细胞因子和趋化因子[20]。角质形成细胞和嗜酸性粒细胞的激活表明IL-31 是促炎反应的一部分。

Nemolizumab 是一种抗IL-31 受体人源化单克隆抗体，抑制IL-31 与IL-31Rα 的结合。一项随机、双盲、安慰剂对照的为期12 周的Ⅱ期临床试验已经完成[21]。264 例18～65 岁中重度AD 患者，按照1:1:1:1 比例随机分为四组。试验组每4 周接受1 次皮下注射nemolizumab，剂量分别为0.1mg/kg、0.5mg/kg 和2mg/kg；对照组每4 周接受1 次安慰剂注射。在第12周，nemolizumab 组的EASI 评分变化分别为23.0%（0.1mg/kg 组）、42.3%（0.5mg/kg 组）和40.9%（2mg/kg组），安慰剂组为26.6%。受AD 影响的BSA 变化，nemolizumab 组分别为7.5%（0.1mg/kg 组）、20.0%（0.5mg/kg 组）和19.4%（2mg/kg 组），安慰剂组为15.7%。结果表明，所有接受nemolizumab 治疗的AD患者的病情严重程度和症状都有改善，其中0.5mg/kg组和2mg/kg 组治疗效果相当且明显高于0.1mg/kg组和安慰剂组。Nemolizumab 的不良反应主要包括AD 加重、肌酸激酶水平升高、鼻咽炎、上呼吸道感染和外周水肿。

2.4 抗IL-22 单克隆抗体 IL-22 是IL-10 细胞因子家族的成员，主要来源于CD4+T 细胞中的Th22细胞。AD 患者皮损主要浸润的是Th22 细胞，AD 患者血清IL-22 水平与正常对照组相比显著升高[22]。IL-22 可能通过促进表皮增生，抑制表皮分化和破坏表皮屏障功能在AD 发病中起作用[23]。

Fezakinumab 是抗IL-22 的单克隆IgG 抗体。一项随机、双盲、安慰剂对照的IIa 期试验显示，在第12 周时，Fezakinumab 组和安慰剂组的SCORAD 平均下降率分别为13.8 和8.0。研究期间所有评分都有所改善[24]。Fezakinumab 显示出良好的安全性，上呼吸道感染是最常见的不良反应。

2.5 抗IgE 单克隆抗体 Omalizumab 是一种人源化的抗IgE 单克隆抗体，抑制IgE 与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的高亲和力受体（FcεRI）结合可防止脱颗粒和促炎介质的释放[25]。Omalizumab 显著降低血清游离IgE 水平，从而降低免疫细胞IgE 高亲和力受体的表达。

一项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验[26]，62 例4～19 岁的AD 患者随机分配至Omalizumab 组和安慰剂组，这项临床试验发现，Omalizumab 治疗可改善AD 患者的疾病严重程度和生活质量。这项评估Omalizumab 治疗严重AD 儿童患者疗效的临床试验显示出积极的研究成果，提示Omalizumab 可能是严重AD 儿童患者的一种有效选择。

2.6 抗TSLP 单克隆抗体 胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是一种上皮细胞衍生的细胞因子，利用JAK1 和JAK2 的结合来激活STAT5 蛋白[27]。TSLP 可激活树突状细胞诱导原始CD4+T 淋巴细胞分化为Th2 细胞，产生TNF-α、IL-4、IL-5 和IL-13 等炎症介质。研究表明，AD 患者角质层TSLP（scTSLP）表达增高，与病情严重程度和表皮屏障功能受损有关，使用保湿剂可以降低scTSLP水平，减轻AD 患者的症状，因此scTSLP 水平可作为AD 严重程度和表皮屏障功能的生物标志物[28]。另外一项研究显示，TSLP 可以直接激活皮肤感觉神经元引起瘙痒[29]，同时需要瞬时受体电位离子通道（transient receptor potential A1，TRPA1）的参与。

Tezepelumab 是一种人源化单克隆抗体，可抑制TSLP 与其受体的相互作用。在一项IIa 阶段的研究中，113 例患者按1:1 比例随机分为每2 周接受皮下注射Tezepelumab 组和安慰剂组[30]。结果显示，Tezepelumab 组有64.7%的患者达到EASI-50，高于安慰剂组的48.2%，但差异无统计学意义。今后需要进一步的研究来证实Tezepelumab 对AD 的疗效。

3 小 结

中重度AD 治疗困难，严重影响患者生活质量，给患者极其家属造成极大的心理负担，免疫抑制剂及糖皮质激素的副作用临床使用受到限制，因此，我们需要更多安全有效的药物。近年来对AD 发病机制的认知不断更新，特别是针对免疫途径开发的新型药物如JAK 抑制剂、PDE-4 抑制剂和生物制剂等具有很好的前景。已经被美国FDA 批准用于治疗AD 的药物有Dupilumab 和Crisaborole，我们同样可以看到其他药物的巨大潜力，未来对中重度AD 的治疗有望取得更理想的效果。