胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病患者心血管获益的潜在机制

胡静静 王勉 蔡兆斌

2型糖尿病（T2DM）患者容易并发微血管和大血管病变，是心血管疾病发生的独立危险因素。关于高血糖加速血管粥样硬化的机制，目前尚未得到完全解释，但有研究认为其是由血管炎症、内皮功能障碍和氧化应激介导的[1]。由于血管的进行性损伤，T2DM患者发生冠状动脉疾病和卒中等心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2～4倍[2]。近年来，新型降糖药物不断出现，其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物由于具有稳定的降糖、较低的低血糖风险以及额外的心血管保护作用而在临床上得到广泛使用[3]。本文就GLP-1RA的作用及其对T2DM患者心血管获益的潜在机制作一综述。

1 GLP-1RA的作用

在摄入食物后的几分钟内，小肠的L细胞可产生一种30-氨基酸肽，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。随后，GLP-1被释放到血液循环中，从而激活胰腺中的GLP-1受体。GLP-1受体激活后能促进细胞内钙离子的分泌，诱导胰岛细胞中腺苷三磷酸的合成及胰岛素的分泌，最终发挥降糖作用。然而，GLP-1在循环系统中的半衰期很短，仅仅为1～2 min，会被双肽酶肽-4快速灭活。新型降糖药物GLP-1RA就是通过延长血液循环中GLP-1半衰期，从而延长GLP-1在胰岛细胞中的作用，达到持续的降糖效果[4]。由于GLP-1受体在人体内广泛分布，不仅存在于胰腺，也存在心脏、肾脏、肺等器官。因此，除了降低血糖的作用外，研究发现GLP-1RA还具有其他额外作用[5]。

1.1 降低血压 T2DM患者容易并发高血压。在高血压及高血糖的双重作用下，T2DM患者比非糖尿病患者更容易发生心肌梗死、心力衰竭及脑卒中。临床试验数据表明，GLP-1RA可以降低T2DM患者的血压[6]。虽然迄今为止，鲜有试验专门设计评估GLP-1RA对血压的影响，然而一些综述和荟萃分析认为，与安慰剂或其他降糖药物对照相比，GLP-1RA可使血压平均下降1～5 mmHg[7]。在评估主要不良心血管事件的试验（LEADER试验）中，GLP-1RA类药物（利拉鲁肽）被发现可使收缩压下降2.7～6.6 mmHg[8]。然而，目前尚不明确GLP-1RA降低血压的机制。有研究认为GLP-1RA可能是通过激活动脉和肾脏系统中的GLP-1受体，从而改善血管的内皮功能、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的血管舒张及利钠作用，来达到降低血压的效果[6]。

1.2 改善脂质分布 T2DM患者普遍存在胰岛素抵抗和代谢紊乱情况。因此，血脂异常在T2DM患者中普遍存在。HDL-C的降低以及TC、TG和LDL-C的升高加速了T2DM患者血管粥样硬化的进程。研究表明，每日使用GLP-1RA类药物（艾塞那肽5或10 μg、利拉鲁肽1.8 mg）均可以降低TC水平，且利拉鲁肽降低TG的效果优于艾塞那肽[9]。血脂异常是引起动脉粥样硬化的重要原因。因此，改善T2DM患者的血脂可以得到显著的血管获益。然而，GLP-1RA降低血脂的机制尚未阐明。有研究认为GLP-1RA可能是通过降低血糖，从而减少胰岛素抵抗和肝内TG的合成来达到改善血脂的效果[10]。另一研究认为GLP-1RA是通过激活肠黏膜上的GLP-1受体，导致乳糜微粒中载脂蛋白的分泌减少，从而降低血脂水平[11]。

1.3 降低体重 肥胖会促进T2DM与心血管疾病的进展，是心血管疾病的危险因素之一。研究发现，体重适度的下降5%～10%有助于血糖、心血管危险因子的控制以及患者生活质量的改善。GLP-1RA已被证明不仅可以降低血糖，还具有减轻体重的作用，平均可降低体重0.4～5.1 kg[12]。有研究证明，GLP-1RA可以作用于下丘脑和肠道中的GLP-1受体，增加饱腹感、抑制食欲以及延缓胃排空，从而发挥持续的减重作用。一项针对3 731例肥胖的非糖尿病患者进行的随机对照试验显示，使用利拉鲁肽3.0 mg/d的受试者比安慰剂组平均体重减轻5.6 kg。在之后的随访过程中，利拉鲁肽治疗的肥胖患者最终进展为糖尿病前期或T2DM的概率也低于安慰剂组[13]。

2 GLP-1RA心血管获益潜在机制

2.1 GLP-1RA与内皮功能障碍 内皮功能障碍是糖尿病大血管及微血管病变的病理过程。有研究证明，伴有冠状动脉疾病的T2DM患者使用GLP-1RA后，内皮功能得到显著改善[14]。同样，在一项20例既往接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的观察研究中，使用GLP-1RA治疗16周后，患者的内皮舒张功能得到很大改善[15]。然而，目前尚不清楚GLP-1RA是否通过内皮细胞上的GLP-1受体发挥作用。在这些研究中，并没有控制血糖降低对内皮功能的影响。因此，内皮功能的改善也有可能是通过改善血糖间接产生的。有研究表明，GLP-1RA可以通过抑制血管内皮细胞中纤溶酶原激活物抑制剂1型及血管黏附分子的表达，增加一氧化氮合酶的活性，从而发挥改善内皮功能的作用[16]。

2.2 GLP-1RA与冠状动脉缺血 研究表明GLP-1RA可以改善射血分数和心室壁运动，对急性心肌梗死和再灌注后左心室功能障碍患者具有良好的疗效。急性输注GLP-1RA类药物可在多巴酚丁胺负荷心脏超声检查后预防心肌缺血后功能障碍的发生[9]。Lnborg 等[17]在 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者血流再灌注前15 min，分别予GLP-1RA类药物（艾塞那肽）及安慰剂治疗，结果表明，艾塞那肽能有效减少冠状动脉介入后缺血区梗死心肌的质量，增加灌注后90 d心脏MRI测得的心肌挽救指数；且此研究还发现，与安慰组梗死心肌的质量（17±14）g相比，艾塞那肽组患者最终梗死心肌的质量（13±9）g更小，并且在糖尿病患者和非糖尿病患者中均可观察到艾塞那肽对心脏的保护作用。同样，在一项包括58例STEMI和溶栓患者的研究中也观察到艾塞那肽对心脏具有保护作用，与安慰剂组相比，艾塞那肽组1个月后梗死心肌面积缩小，6个月后左心室功能改善更明显[18]。GLP-1RA可以改善冠心病患者冠状动脉缺血状况，然而尚不清楚GLP-1RA其具体机制。最初认为GLP-1RA是通过直接作用于心肌上的GLP-1受体来发挥作用，但有研究对这一机制产生质疑，认为GLPRA改善冠状动脉缺血的机制可能是一种独立于GLP-1受体的机制[15]。

2.3 GLP-1RA与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是T2DM最常见的并发症。动脉粥样硬化小密度低密度脂蛋白（sdLDL）与颈动脉粥样硬化的发生及心血管风险密切相关，是动脉粥样硬化的独立预测因子。有研究表明GLP-1RA可降低血液中sdLDL的水平[19]，减少动脉粥样硬化事件的发生[20]。这一发现有助于解释GLP-1RA抑制动脉粥样硬化的机制，GLP-1RA可能通过降低sdLDL，造成可氧化的底物减少，从而在早期抑制了动脉粥样硬化进程。同时，GLP-1RA对炎症介质和生物细胞因子的水平也有积极影响。细胞因子、炎症介质以及活性氧的形成与斑块的稳定性及其组织学密切相关。有研究表明，GLP-1RA在治疗2个月后可减轻氧化应激反应，并恢复T2DM患者体内的血红素加氧酶-1，这意味着GLP-1RA能够潜在地减少从血液中渗透到动脉内的LDL颗粒氧化底物[21]，从而延缓动脉粥样硬化的进程。

3 小结

近年来大量的研究表明GLP-1RA在心血管方面具有积极的保护作用，但并未阐明心血管获益的具体机制。而目前关于GLP-1RA对心血管影响的研究总是着重于传统心血管高危因素。研究表明，GLP-1RA可以改善传统的心血管事件高危因素，如体重、糖化血红蛋、血脂水平、血压等[22]，然而可能除了这些传统高危因素外，还存在影响心血管事件的其他因素。因此，需要新的指标来更好地解释GLP-1RA对T2DM患者的预后影响。有研究显示，除了常规的心血管因素外，高敏肌钙蛋白T、N末端前体脑利钠肽、高敏CRP被认为是新的心血管事件危险因素，新的危险因素可以更好地评估GLP-1RA对心血管的影响[23]。GLP-1RA对心血管的作用机制很大程度上仍然是未知的，为了更好地了解其作用机制，仍需要进一步的研究。