纹状体参与耳鸣神经调控的研究进展

王梦琳 宋昱 马芙蓉

北京大学第三医院耳鼻喉科 (北京100191)

耳鸣是一种没有外部刺激的声音感知。据统计，耳鸣患病率在成人中高达10-25%[1-4]，并随年龄逐年增长[1,5-7]，其中1.5-7%的患者受到耳鸣的严重困扰[3,8]，影响其睡眠、注意力、情绪和社交行为等[9,10]，97%的耳鸣患者伴随不同程度的听力下降[6]。耳鸣分为客观性耳鸣和主观性耳鸣两类[11]，客观性耳鸣是由体内血液流动、肌肉收缩及咽鼓管异常开放等形成，可被外界观察和检测。而主观性耳鸣是在没有声音刺激下的错误感知，其病理生理学机制尚不清楚，且缺乏有效的临床循证学依据，患者预后差异较大[12]。近年来，对主观性耳鸣研究的认识更趋向于听力损失引起中枢稳态代偿性变化，即中枢听觉增益[13]，这一过程涉及多个神经功能网络，除经典的听觉传导通路外，边缘系统和基底神经节与耳鸣的发生关系密切。纹状体（striatum）中的伏隔核和尾壳核分别是边缘系统和基底神经节的主要组成部分，在耳鸣中发挥“感觉门控”的重要作用，可以对外界无关感觉信息进行滤过，防止大脑高级皮层被过度刺激，“感觉门控”是中枢神经系统的一种适应机制[14]。纹状体作为基底神经节与丘脑和大脑皮层纤维联系的中心，在耳鸣机制探究中具有重要意义，本文就纹状体在耳鸣神经调控中的研究进展做一综述。

1 纹状体参与耳鸣的解剖基础

听觉信息的传导过程经过耳蜗核、上橄榄核、外侧丘系、下丘、内侧膝状体（medial geniculate body，MGB），最后被听皮层所感知。早期观点认为耳鸣是由蜗性听力损失引起，耳鸣的发生位于外周听觉系统。临床研究发现[15,16]，听神经手术切除不能消除耳鸣症状，相反，听觉中枢的神经元自发放电率却异常增高[17-19]。1990年代，随着Jastreboff提出耳鸣的“神经生理学模型”，人们对耳鸣发病机制有了一个全新的认识，认为耳鸣是一种中枢神经系统的失代偿后的可塑性改变[20,21]，经典听觉传导通路和非经典听觉传导通路共同参与耳鸣的发生[22,23]。

近些年，纹状体在耳鸣神经调控中的作用逐渐受到国内外学者的重视。纹状体是基底神经节中最大的神经核团，接受基本全部的大脑皮层投射，与听皮层、内侧膝状体有直接的纤维连接关系，不同的皮层区投射在纹状体的纤维排列具有一定的空间位置关系，起到多种功能信息的整合作用[24,25]。越来越多的研究证实皮层-纹状体通路的改变是耳鸣发生的关键因素。皮层-纹状体起源于两侧大脑半球，由不同亚型的锥体神经元所介导[26,27]，接受突触特性的双侧感觉信息输入，作用于基底神经节下游靶细胞发挥不同功能[27]。其中，前额叶皮层-纹状体通路在耳鸣中发挥着感觉门控作用。解剖学研究表明，前额叶皮层与纹状体存在双向投射关系，前额叶皮层发出神经纤维至纹状体，纹状体神经元经直接通路和间接通路与丘脑相连，再从丘脑水平投射到前额叶皮层，形成一个封闭的环路[28]，并通过不同的抑制性和兴奋性神经递质调节耳鸣。

2 纹状体调控耳鸣发生

纹状体虽然属于运动核团，但其功能障碍与许多精神疾病关系密切。慢性耳鸣患者因长期受到耳鸣的困扰，往往伴有失眠、抑郁、焦虑等情绪功能的紊乱，纹状体通过与前额叶皮层的相互联系参与耳鸣信息评估、感觉门控等多种功能调控。伏隔核和尾壳核分别是纹状体腹侧和背侧两个重要的解剖结构，跨越了大脑边缘系统及基底神经节两个重要的耳鸣相关神经网络，在耳鸣发病机制研究中具有重要价值。耳鸣信息通过纹状体的感觉门控作用调节，最终传递到听觉丘脑被听皮层感知。

2.1 伏隔核与耳鸣

伏隔核（nucleus accumbens,NAc）连同尾壳核的腹内侧部及嗅结节一起组成腹侧纹状体[29]，接受来自海马、杏仁核、前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC）等谷氨酸能神经元投射与中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）的多巴胺能神经元投射，在情绪产生中发挥重要的调控作用[30-32]。2010年，Rauschecker等人[7]提出耳鸣是一种听觉通路损伤的可塑性变化，NAc在耳鸣发生中起到“噪声消除”作用。NAc在耳鸣信号传导过程中具有“开关”作用[33]，可以打开或关闭机体对耳鸣的主观感知。从神经生理学角度来看，NAc可以消除轻度听力损失造成的耳鸣，在耳鸣中起到抑制性门控调节作用，但是当机体受到中重度以上听力损伤时，NAc因门控消除负担加重难以发挥有效作用，致使耳鸣现象发生并趋向于慢性化。2011年，Leaver等人[34]通过功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI）研究发现耳鸣频率匹配的声刺激使得NAc兴奋性增加，再次验证了NAc与听觉中枢的相互作用参与耳鸣的发生。2015年，Barry等人[35]通过电刺激NAc，观察到MGB神经元自发放电率降低，从功能上进一步证明了NAc可以调节MGB听觉神经元的兴奋性。NAc-MGB连接破坏导致MGB神经元的调节功能受损，使耳鸣清除系统受到破坏进而发生耳鸣。但对于NAc是否从听觉系统接收特定频率的信息，以及它对听觉丘脑的影响是否受到调控并不清楚。2017年，胡伟倪等人[36]发现水杨酸钠可诱导耳鸣动物模型中NAc内多巴胺水平升高，这为耳鸣发生的分子机制研究提供了新思路。

2.2 尾壳核与耳鸣

背侧纹状体包括尾状核-壳核（Caudate Putamen,CPu）及苍白球，是听皮层与基底神经节关联皮层中的主要输入部位[37]，接受来自听觉[37,38]、视觉[39]、嗅觉皮层[40,41]的信息输入。在皮层-纹状体环路中起到主要的转运作用，其病理性损伤会导致耳鸣中枢门控作用失活[42]。2004年，Lowry等人[43]首次报道了因CPu出血导致慢性耳鸣症状缓解的病例，为尾壳核参与耳鸣神经生理学模型提供了临床证据。随后，Cheung等人[44]和Larson等人[45]分别通过深部脑刺激（deep brain stimulation,DBS）对特发性震颤/帕金森伴耳鸣患者进行尾状核的干预治疗，发现耳鸣响度受到明显抑制甚至消失，提示了尾状核作为耳鸣抑制的神经调节靶点的可能性：通过尾状核的DBS干扰了中枢听觉系统对耳鸣信息的整合，使得耳鸣噪声得到抑制。然而，对于单侧尾状核的干预抑制双侧耳鸣现象的病理生理学机制仍不清楚。2017年，Ahsan等人[46]首次在噪声性耳鸣动物上对尾状核抑制耳鸣的调控机制进行了验证，观察到电刺激尾状核，听皮层的神经元自发性放电降低，惊跳反射行为学也显示耳鸣受到抑制。耳鸣的感知取决于是否满足了尾状核控制的允许条件，其神经调节触发了暂时的门控系统功能紊乱[42]，进而在听皮层水平上调节耳鸣发生。此外，Abraham Shulman等人[47]发现耳鸣患者双侧尾状核在24.21 Hz窄带频谱的声源定位存在差异，推测该病理过程可能涉及皮层-纹状体的多巴胺系统。皮层-基底神经节环路是感觉信息的门控通道，通过选择最佳的刺激参数，恢复背侧纹状体的门控筛选功能，调节基底神经节的功能，可能是未来治疗顽固性耳鸣的新思路。

3 额叶-纹状体环路参与耳鸣调节

多数研究证明纹状体连同额叶皮层在耳鸣的感觉门控中发挥重要作用。fMRI显示[34,48,49]额叶-纹状体环路在耳鸣个体中功能连接增加。NAc和腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）是经典的皮层-纹状体-丘脑回路的一部分，其中vmPFC对NAc和其他结构产生正向调节作用[50]。2011 年，Leaver等人[34]通过 fMRI研究发现，NAc在耳鸣患者中的兴奋性增高，基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry,VBM）观察到耳鸣个体的vmPFC体积缩小，推断是因为vmPFC输入到局部的抑制性神经元减少，对NAc的抑制作用被解除，使听觉的异常活动传入到边缘系统所导致。2019年，Hullfish等人[51]通过fMRI研究发现，耳鸣患者NAc-vmPFC的功能连接强度与耳鸣响度及症状持续时间呈显著相关，进一步提示了额叶-纹状体的连接也许能够预测急性耳鸣到慢性的转变，额叶-纹状体环路参与听幻觉感知的病理变化，在耳鸣的发生和持续发展中起到信号评估及调节启动的作用[7,34]。除NAc、vmPFC外，膝下前扣带回、扣带皮层前部、杏仁核、中脑腹侧被盖区等都属于额叶-纹状体网络扩展部分[49,52,53]，这个门控系统负责了主观感觉信息的分配并最终触发行动使负面信号最小化[49]，对异常信号起到评估筛选作用，决定了哪些信号可以通过丘脑传入更高级的中枢并被感知。额叶-纹状体环路损伤或者其输入改变都会对刺激的评估产生严重影响，引起对耳鸣的感知混乱，进而造成对耳鸣增益无序的控制[7,54]。额叶-纹状体环路参与耳鸣信息的筛选整合，属于“评价网络”的一部分，充分了解额叶-纹状体环路在耳鸣中的功能调控对于我们认识耳鸣产生机制具有重要意义。

4 总结

耳鸣是一种多因素参与的神经中枢可塑性变化。清楚的认识耳鸣发生的病理生理学机制是我们解决耳鸣问题的关键所在。大脑边缘系统控制着行为和情绪的表达，与听觉系统相互作用对耳鸣的感知和认识产生重要影响。其中，额叶-纹状体环路作为边缘系统中的“评价网络”部分在耳鸣机制研究中具有重要地位，可能是耳鸣发生的一个感觉门控通道，识别调控噪声的消除，然而目前对该通路只是进行了形态学和影像学等的初步探讨，具体该通路是如何在耳鸣中发生特异性调控以及通路中电生理和神经递质水平如何变化，我们仍然不清楚，相信随着神经科学技术的不断更新进步以及对于耳鸣神经机制问题认识的不断深入，将会为耳鸣的临床治疗带来新的思路与策略。