谈勇教授治疗黄体功能不全性复发性流产经验

南京中医药大学 南京 210029

黄体功能不全（luteal phase defect，LPD）主要是指排卵后卵泡形成的黄体发育及功能不佳，导致孕酮合成分泌不足；或者子宫内膜对孕酮反应差，引起内膜反应性降低，分泌期子宫内膜发育延迟，受精卵难以着床，从而出现不孕、流产及月经紊乱等表现的综合征。复发性流产国内通常指与同一配偶发生3次或3次以上的自然流产，其病因包括遗传、内分泌、免疫、解剖、感染等多方面，但有研究表明，LPD是导致复发性流产的主要内分泌因素，LPD患者约占复发性流产患者的25%～39%[1]。

谈勇教授是南京中医药大学博士生导师、江苏省中医院生殖医学科主任医师、江苏省中医临床研究院生殖调节研究所所长、国医大师夏桂成工作室主任，从事妇科临床、生殖内分泌工作30余载，临床经验颇丰，在中西医结合治疗生殖内分泌疾病方面见解独到。笔者有幸跟师学习，受益匪浅，现将谈师治疗LPD性复发性流产的经验介绍如下。

1 滋阴补阳，周期序贯

LPD在中医学中虽无此病名，但可将之归于“月经先期”“崩漏”“不孕”“滑胎”等病证的范畴。谈师在国医大师夏桂成教授 “月经周期节律法”的基础上，结合自己多年临床经验，将月经七期简化为经后期和经前期，创新性地提出了“滋阴补阳方序贯”疗法。

经后期主要生理特点是阴长阳消，血、阴、精是经后必至重阴的物质基础，卵泡的发育依靠阴血的滋养。经行之后，子宫血海空虚，卵泡发育便处于静止状态，故谈师重视经后期的治疗，运用滋阴方（当归10g，炒白芍15g，菟丝子15g，干地黄10g，山茱萸10g；专利号：ZL200410041406.0）滋阴益肾，促进卵泡发育。虽然阴阳是对立统一的关系，但阴阳互根互用，古有云“阴长阳消，重阴必阳”，重阴中与之对立的阳也有较高的水平，故在经后期运用滋阴方亦可间接改善黄体功能。

经前期主要生理特点是阳长阴消，与肾阳关系密切，有温养暖宫作用，可维持基础体温（basal body temperature，BBT）高温相，帮助子宫内膜分泌转化，维持孕卵着床及生长。阳气相合，起到统摄与调节作用，使胚胎得以固护。LPD患者临床上多表现为肾阳虚，难以维持受精卵着床，从而发为不孕或流产。故经前黄体期谈师运用补阳方（巴戟天10g，续断15g，盐补骨脂10g，淫羊藿10g，淮山药10g；专利号：ZL200410041406.0）温补肾阳，维持一定的阳长水平，促进排卵后孕酮分泌。

谈师认为，LPD者虽以肾阳虚多见，但阴阳密不可分，治疗不可只顾补阳。阴长精卵发育成熟，重阴必阳，排出卵子，分泌孕激素，开始阳长，故阳长建立在阴长至重的前提下。所谓阳长赖阴，阳长需要阴的支持，阴长不够，阳长亦受影响[2]。故谈师在治疗时，常兼顾阴阳，独创“滋阴补阳方序贯”疗法，使阴阳得以平衡，从而改善子宫内膜分泌[3]、提高黄体功能[4]及临床妊娠率。

2 重视心肾，兼顾肝脾

谈师认为，女性月经周期及生殖节律的关键在于阴阳平衡，而阴阳消长转化的主要脏腑在心肾。近年研究表明，中医理论心（脑）-肾-胞宫轴的调节作用，与现代医学下丘脑-垂体-卵巢轴的调节相似[5]。心居上焦，主神明；肾居下焦，主生殖。“胞络下系于肾，上通于心”，胞宫与心肾相连，受心肾主宰，心肾相济，方可推动胞宫藏泻，维持阴阳气血平衡。谈师认为，月经周期性演变及黄体发育，需依靠各脏腑间的相互配合。心在肾呼应下统筹诸脏，心肾相交，阴平阳秘；肝脾在经脉调节下使气血下入胞宫，调节周期节律；除此，肾阴肾阳可养肝暖脾，肝脾气阴又可培护肾之阴阳。

谈师认为，复发性流产患者长期服药，影响脾胃运化，精血不足，影响卵泡及黄体发育。脾胃受损，影响气机升降，气血运行不畅，致阴阳转化不利；脾虚生湿，久而化痰生瘀，不利阳长，加重本病发展。因肝主藏血，而女子以血为用，故本病亦与肝脏关系密切，肝肾精血同源，肝血充盈，肾精旺盛，才能阴充阳长。肝喜条达，肝气郁结，影响阴阳转化；肝郁化火，不仅耗损肾阴，还会干扰心-肾-胞宫轴的调控作用，影响黄体功能。

故谈师在治疗此病时用药往往平和全面，除了重视心肾交济，还顾护肝脾，使诸脏调和，阴阳气血才能得以平衡。

3 辨证论治，临证加减

肾为先天之本，主藏精，促进人体生长发育与生殖。《傅青主女科》中提到：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也。”[6]谈师认为肾虚是导致LPD性复发性流产的主要原因，肾中精气充盛，黄体方可发育成熟，发挥其正常的生理功能，故治疗以补肾为主。研究表明，补肾中药可以改善下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，增强垂体对下丘脑的反应性，提高黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，改善黄体功能[7]。

LPD临床上以肾阳虚多见，表现为经前腰酸、小腹冷痛、BBT高温相偏低、偏短及不稳定，谈师常在经前期加入鹿角片、盐杜仲、巴戟天等温补肾阳药。刘元文等[8]发现补肾壮阳中药能提高黄体中期血清孕酮水平，促进黄体功能改善，增强内膜容受性。肾阴虚者，多见月经后期、带下量少、燥热盗汗、BBT低温相无上升，谈师常于经后期加入女贞子、墨旱莲、炙龟板、炙鳖甲等滋养肾阴药；同时，谈师认为阴阳平衡是黄体发育的根本，故经后中晚期在补肾阴基础上，常常加入补阳药，为重阴必阳作铺垫，助排卵后阳长，进而改善黄体发育。LPD性复发性流产虽以肾虚为本，但往往兼夹肝郁、脾虚、心火、痰瘀湿浊等证，临床多属本虚标实。

3.1 肝气郁结 谈师认为肝气郁结可致阴阳转化失利，直接影响排卵及黄体发育，只有肝气舒畅、肾精旺盛，才能阴充阳长，温暖胞宫而摄精成孕。《女科要旨》云：“妇人之病，多起于郁，诸郁不离肝。”[9]临床多表现为情绪抑郁、经前胸闷烦躁、乳房胀痛等，谈师常于经前期或经间期加入香附、郁金、柴胡等疏肝理气药；若经后期BBT低温相偏高，则提示阴虚火旺，可加入炙鳖甲、丹皮、炒山栀以养阴清肝；对于肾虚肝郁、气火偏旺者，经前期可将紫石英易鹿角片。

3.2 脾阳不足 脾为后天之本，气血生化之源，主运化。谈师认为，排卵前至排卵后是由阴转阳、阳气渐升的重要阶段，卵泡和黄体的发育除了需要天癸的充盛，还需依赖脾胃的运化。阴阳转化不利，一方面水谷精微不充，气血不畅；另一方面脾虚生湿，痰湿阻碍阳气推动，使阳长不及；再者，脾阳不足，日久损及肾中精气，致脾肾两虚。临床上，脾阳不足多见纳呆便溏、带下清稀量多等症，谈师善用党参、白术、山药、芡实、茯苓等甘平微温之品以健运中气；若便溏甚者，加煨木香、砂仁以温中健脾，以促阳长。王越等[10]运用补肾健脾固冲汤治疗LPD，结果表明补肾健脾能有效改善患者症状以及血清性激素水平，促进卵泡及子宫内膜发育，改善卵巢血供。

3.3 心火旺盛 心者，属火属阳，主动，动则运行，调摄节律性运动；肾者，属水属阴，主静，静则生水，先天癸水之源泉。心火下降于肾，使肾水不寒；肾水上济于心，使心火不亢，是所谓“心肾交济”。谈师认为经后期的阴长阳消运动，必须建立在心肾交济的基础上。心肾不交，心火妄动，损耗肾中阴精，使经后期阴长不利[11]，进一步导致阳长不及，影响黄体功能。LPD性复发性流产患者多见失眠多梦、心烦心悸等心神不安的症状，谈师治疗时格外重视水火交济和对阴精的顾护，在补益阴血的基础上，加以钩藤、莲子心、酸枣仁、五味子等宁心安神，达到藏精敛阴之效。

3.4 痰湿瘀阻 脏腑失调，阴阳转化不利而生痰、湿、瘀等病理产物，反过来又会影响阴阳转化，如此反复，加重病情。谈师认为，肝郁气化不利，津液水湿凝结为痰浊、痰脂，聚于卵巢、子宫等处，影响排卵及月经，常选夏枯草、泽兰、泽泻、山楂、苍术等；脾肾气阳不足，水湿不化，也可致排卵异常，影响黄体功能，多用苍术、泽兰、泽泻、佩兰、砂仁等祛湿化浊。瘀血不仅影响卵巢功能，干扰排卵，甚则直接影响心-肾-胞宫轴的功能，引起内分泌紊乱，故谈师常在经期或经间期加入丹参、赤芍、益母草、牛膝等活血化瘀。对于痰湿瘀浊，还应重视温阳，方使痰湿瘀浊得以消融。

4 中西结合，融会贯通

对于难治性复发性流产属LPD者，单纯依靠中医药治疗往往起效缓慢，谈师擅于中西结合，应用黄体支持疗法，在临床上取得了较好的疗效。

对于卵泡质量差或小卵泡排卵者，谈师常通过促排卵治疗，改善卵泡发育，提高黄体功能。但由于枸橼酸氯米芬（clomifene citrate，CC）易致内膜变薄，影响胚胎着床，故常选用来曲唑（letrozole，LE），后期根据卵泡发育情况酌情添加尿促性素（human menopausal gonadotropin，HMG）和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）。具体方法如下：B超排除卵巢囊肿的前提下，月经来潮的第4～8天予LE口服，2.5～5mg/次，1次/d，根据患者B超及雌激素水平判断卵泡发育，以决定HMG用量及使用天数，待卵泡直径≥18mm时，再予HCG 1万U肌肉注射，诱发LH峰，进一步诱导卵泡成熟破裂，分泌足够的孕酮。

考虑到患者依从性问题，常在确认排卵后予地屈孕酮口服，20mg/次，2次/d；或黄体酮胶囊口服，100mg/次，3次/d，连续14d，有时联合黄体酮缓释凝胶阴道置药，90mg/次，1次/d，以维持血清孕酮水平，刺激黄体发育，从而改善黄体功能，纠正LPD，使子宫内膜同步转化。对于子宫内膜容受性较差者，联合使用戊酸雌二醇口服，2mg/次，3次/d，提高孕卵着床率。

对于合并其他内分泌问题的LPD性复发性流产患者，谈师采取积极处理的原则。若泌乳素（prolactin，PRL）水平高，予溴隐亭治疗，初始用量为1.25mg/d，当对其不良反应耐受时可加至2.5mg/d，待PRL降至正常水平后，再减为最小剂量维持；若存在胰岛素抵抗，予二甲双胍（格华止）治疗，850mg/次，每日1次餐中服；若雄激素偏高，予地塞米松降雄激素治疗，0.375mg/次，1次/d。

5 综合治疗，心理疏导

谈师认为，除了药物治疗，心理及饮食治疗也可起到一定的辅助作用，治疗过程中使患者身心放松，有助于气血的调达，更利于内分泌的协调。杨丽娟等[12]研究指出心理治疗在LPD的治疗中具有重要意义。LPD性复发性流产患者中，常见焦虑抑郁等情绪。长期的不良心理因素，可作用于神经系统，通过下丘脑-垂体-卵巢轴释放激素，破坏生殖内分泌平衡，导致内分泌功能紊乱[12-13]。谈师临证时常耐心劝导患者，解除其内心的顾虑与恐惧，使其心情舒畅，有助于提高疗效。

谈师认为，在月经不同时期，顺应其阴阳转化特点，服用具有滋肾阴、补肾阳作用的食物，可助阴阳顺利转化，保持阴阳气血的平衡。对于经前黄体期BBT上升缓慢的LPD患者，建议其服用血肉有情之品，比如紫河车等，可健黄体、助孕卵着床；对于子宫内膜容受性较差的LPD性复发性流产患者，常建议其多服用海参、榴莲及豆制品等促进内膜生长。研究表明，海参有类雌激素作用，不仅提高雌激素水平，还可促进孕酮分泌[14]；榴莲对于脾肾两虚者可起到健脾益气、补肾滋阴的作用[15]；豆制品含有植物雌激素，其中大豆皂苷可改善女性生殖机能[16]。此外山药、芡实等药食两用食品亦具有雌激素样作用，能够通过下丘脑-垂体-卵巢轴调节激素水平[17]。

6 验案举隅

患者，女，34岁，教师，2018年3月18日初诊。主诉：不良妊娠3次，末次胚停清宫术后1年。患者2014年7月、2015年10月均于孕50余d因“胚停（未见胎心）”行药物流产+清宫术；2017年6月孕70d再次“胚停（先见胎心，后无胎心）”行药物流产+清宫术，术后绒毛染色体检查未见异常，末次清宫术后一直采用工具避孕。既往促排卵治疗2个周期，均见优势卵泡排出；自然监测1个周期小卵泡排卵。妇科检查：外阴发育正常，宫颈光滑，子宫附件未触及异常。辅助检查：输卵管造影示双侧通畅。生殖免疫全套未见异常。月经史：13岁初潮，月经规律，5/28～30d，2012年开始无明显诱因月经周期提前，5/21～22d，量中，色红，少许血块，无痛经，经前腰酸乏力，小腹觉冷。平素连续监测BBT 3个周期，见高温相上升缓慢且仅能维持7d左右。末次月经日期：3月4日，量色质同平素。刻下：经周第15天，腰酸乏力，四肢觉冷，便溏，舌淡苔薄白，脉弦细。性激素检查提示，雌二醇（estradiol，E2）81pg·mL-1，LH 9.23mU·mL-1，孕酮（progesterone，P）1.45ng·L-1。三维超声探查：子宫内膜容受性尚可。西医诊断：1.复发性流产，2.LPD；中医诊断：滑胎病（肾阳虚证）。予滋阴补阳方周期序贯治疗，处方：补阳方加减，药用巴戟天12g，续断15g，补骨脂10g，淫羊藿10g，炒山药15g，炒白芍12g，炒白术10g，杜仲12g，桑寄生10g，鹿角片15g，覆盆子15g，合欢皮10g，广木香10g，炙甘草5g。共14剂，日1剂，早晚两次分服，月经来潮停服。同时予地屈孕酮片口服，20mg/d，2次/d，连续14d。并嘱患者多食海鲜、山药等，保持情绪舒畅、睡眠充足。

2018年4月8日二诊。末次月经日期：4月2日，5d净，量色质同平素。刻下：经周第7天，月经干净，寐差梦多，舌质红，苔薄白，脉细。处方：滋阴方加减，药用炒当归10g，炒白芍12g，菟丝子12g，干地黄8g，山茱萸6g，制龟板15g，丹参6g，墨旱莲12g，女贞子15g，茯苓神各10g，酸枣仁10g，莲子心5g，炙甘草5g。共7剂，日1剂，早晚两次分服。

采用以上滋阴补阳中药周期序贯治疗4个月经周期后，患者经前腰酸乏力、四肢觉冷等症状明显改善，月经周期维持在28～30d，复查提示黄体期孕激素水平提高，BBT高温相上升并稳定维持12d左右。后予诱导排卵、指导同房2个周期后成功妊娠，妊娠后予中西医结合保胎治疗，并随访至孕4个月左右，B超监测胚胎发育正常，可见胎芽及胎心搏动，无流产迹象，后患者至产科就诊。2019年10月电话随访得知患者于2019年8月足月顺产一男婴，现体健。

按语：本例患者既往有3次不良妊娠史，属复发性流产范畴，黄体期血清孕酮水平低，BBT黄体期＜11d，且月经周期缩短，符合LPD。该患者有多次清宫史，损伤肾气，肾气虚，则冲任不固，以致反复流产；BBT高温相上升缓慢且维持时间短，辨证为肾阳虚，可见经前腰酸、小腹觉冷等症状。患者初诊正值经前期，阳长阴消，方选补阳方，方中巴戟天、续断、淫羊藿、鹿角片等皆为补阳之品，兼顾疏肝健脾，加以合欢皮、木香、白术等；二诊正值经后期，阴长阳消，方选滋阴方，方中菟丝子、干地黄、制龟板、墨旱莲、女贞子等皆为滋阴之品，兼顾宁心安神，加以酸枣仁、莲子心、茯神等。滋阴补阳方序贯治疗4个周期后患者成功妊娠，孕后积极黄体支持，终使胎元得固。

7 结语

对于LPD性复发性流产患者，谈师结合现代医学手段，首先排除遗传、免疫、解剖、感染等致病因素，根据月经周期阴阳转化特点，创新性地提出“滋阴补阳方序贯”疗法。LPD性复发性流产的基本病机在于肾虚，涉及心肝脾，病理因素可见气滞、血瘀、痰湿，故治法上以补肾为主，在滋阴补阳方序贯治疗基础上，兼以疏肝健脾宁心，注重病证结合，气滞者疏肝理气，血瘀者活血化瘀，痰湿者祛痰化湿，做到攻补兼施、标本同治、辨证加减；同时联合西药，配合心理及饮食方面的指导，孕前注意调理，孕后积极保胎，为中西医结合治疗LPD性复发性流产提供了新思路。