周岱翰治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的用药组方规律探讨

蒋梅， 张恩欣， 杨丽廷， 成东茹， 贺凡， 谭定英（指导：周岱翰）

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；3.广州中医药大学医学信息工程学院，广东广州 510405）

支气管肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居首位[1-2]。虽然近10余年来肺癌的治疗不断突破，但由于其恶性程度高，生物学行为复杂，我国肺癌患者总体5年生存率仍徘徊在20%～30%[3]。非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%～90%[4]，在本课题组既往承担的“十五”及“十一五”国家科技攻关计划中，均证实以益气除痰方为主的中医综合治疗方案对晚期非小细胞肺癌，尤其是老年患者疗效较可靠，不良反应少[5]。周岱翰教授是我国著名中医肿瘤学专家，国医大师，第三、四、六批全国老中医药学术经验继承指导老师，长期致力于肺癌的中医药临床。周岱翰教授认为肺脾气虚、痰湿内停是岭南地区非小细胞肺癌，尤其是老年非小细胞肺癌发病的重要病机。为深入挖掘周岱翰教授治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的用药组方规律，以下收集周教授近年来治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的门诊及住院病例处方，采用中医传承辅助平台（V2.5）进行关联规则分析及系统熵聚类分析，挖掘其用药规律及经验，以更好地指导肺癌的临床诊治。

1 资料和方法

1.1 病案处方来源 本研究收集2016年10月至2018年10月周岱翰教授于广州中医药大学第一附属医院门诊及住院部治疗的非小细胞肺癌病例的中药处方。

1.2 病案纳入及排除标准 纳入分析的病案符合以下标准：（1）病案病例的非小细胞肺癌诊断标准与分期参照中华人民共和国卫生部2010年颁布的卫生行业标准《原发性肺癌诊断》（WS 323-2010）。临床分期标准采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年制定的第7版肿瘤的TNM分期法。（2）病案病例的脾虚痰湿证判定参照周岱翰等[6]主编的《中医肿瘤学》。主症：咳嗽痰多，胸部憋闷感，易疲乏，纳呆；次症：消瘦，气短，腹胀，大便稀溏；舌脉：舌质淡胖或舌边有齿痕，苔白腻，脉濡、缓、滑。以上主症具备2项、次症具备1项，或主症具备1项、次症具备2项，或典型舌脉象，具备主症及次症任意1项即可诊断。由两名肿瘤科主治及以上级别医师根据病历记载进行判别。（3）处方资料信息完整。如患者姓名、年龄、性别等一般资料及处方内药物名称及用量等均记录清楚。（4）服药2周以上，有复诊记录，按肺癌中医症状疗效评定标准属有效及显效者[7]。

排除以下病案：（1）病案的病例合并心、肺、肾等严重其他原发病；（2）病案的处方记录不完整；（3）不能定期复诊，无法判定临床疗效或资料不全影响疗效判定者。

1.3 中药名称的规范 根据《中华人民共和国药典》（2015年版）对处方中药名称进行规范。如将“云苓”统一为“茯苓”，“守宫”“盐蛇干”统一为“守宫”；对于药材的不同用药部位者，仍保留其药名，如“瓜蒌仁”“瓜蒌皮”等。

1.4 数据的录入与提取 根据病案的纳入和排除标准进行病例及处方筛选，将符合标准的处方录入中医传承辅助平台系统2.5版本，录入处方时由2人双录入双审核，以保证录入数据的准确性。录入资料准确后，在“中医疾病”项中输入“肺积”，提取按出治疗肺癌的全部方剂。按肺积中每味药的出现频次从大到小排序，并将“频次统计”结果导出。

1.5 数据分析方法 采用“中医传承辅助系统（V2.5）”软件进行数据分析。“中医传承辅助系统（V2.5）”软件由中国中医科学院中药研究与中国科学院自动化研究所联合开发。该软件采用关联规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，可实现“数据录入→数据管理→数据查询→数据分析→分析结果输出→网络可视化展示”等功能[7]。

在“中医传承辅助系统（V2.5）”软件中将“支持度个数”（表示2味或2味以上药物同时出现的次数）设置为60，支持度默认为“处方数目”的20%（表示至少有60首方剂出现，占总处方数的20%），支持度个数=方剂数量×支持度。“置信度”（表示当A药物出现时B药物出现的概率）设置为0.6。在此条件下，按药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序；再根据“规则分析”模块中的结果分析所得的组合规则。

新方的挖掘需首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类）。在聚类分析前，先选择合适的相关度（两种药物之间必然存在相关性的数值）和惩罚度（为减少负面信息干扰而设置的参数）。本研究相关度设置为8[相关度设置为“8”，意味着仅取排序在前面的第1～7位（涉及药物8味）的药物与药物之间的关联度，然后进行聚类挖掘］，惩罚度为2（表示两个药物至少在已有的方剂或处方中同时出现），然后点击“提取组合”按钮，发现新组方（基本算法是无监督的熵层次的聚类），并实现核心组合药物的网络化展示。

2 结果

2.1 药物频数分析 经过筛选共收集脾虚痰湿型非小细胞肺癌病例113例，处方137首，涉及中药98味。将137首处方中的98味药物按使用频次从高到低进行排序，使用频次≥20的中药有28味，其中浙贝母用药次数最多，其次为甘草、党参、葶苈子、半夏、守宫等。使用频次≥20的中药分布见表1。

统计137首处方中98味药物的四气五味，药性主要分布为寒、平、温、凉，其频次分布分别为435、342、294、133次；药味主要分布为苦、甘、辛、酸、涩、咸，其频次分布分别为654、648、422、43、37、30次。137首处方中98味中药的药物归经情况见表2。由表2可知，以归肺、脾、胃经的药物居多。

2.2 组方规律分析

2.2.1 基于关联规则分析的组方规律分析 按照药物组合出现频次由高到低排序，居前5位的两药的药对组合分别为“浙贝母+党参”“浙贝母+甘草”“浙贝母+葶苈子”“党参+甘草”“甘草+葶苈子”（见表3）。在支持度为60%，置信度≥0.6的条件下，分析得到的药物关联规则见表4。

表1 药物频次统计（n≥20次）Table 1 Distribution of herbs in the included recipeswith the frequency being or over 20 n/次

表2 药物归经分析Table 2 Analysis of meridian tropism of the herbs

2.2.2 基于熵聚类的组方规律分析 根据收集的处方数量，结合经验判断和对不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到治疗两两药物间的关联度。关联系数0.030以上的药对结果见表5。基于关联度及惩罚度得到潜在的核心药物组合，结果见表6。药物核心组合网络展示见图1。

2.2.3 基于无监督熵层次聚类的新方分析 按照相关度与惩罚度约束，在核心药物组合的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，演化出6首潜在肺癌新方（表7）。将新方采用网络化展示，见图2。

表3 处方中高频次药物组合Table 3 Distribution of the combination of herbs with high medication frequency in the prescriptions

表4 处方中药物组合关联规则（置信度≥0.6）Table 4 Analysis of drug association rules in the prescriptions（confidence ≥ 0.6）

表5 基于改进的互信息法的药物间关联度分析（关联系数＞0.030）Table 5 Correlation analysis for the drugs by modified mutual information（coefficient＞ 0.030）

表6 基于熵聚类算法得到的核心药物组合Table 6 Core drug combinations obtained by entropy clustering algorithm

3 讨论

图1 核心药物组合网络展示（相关度为8，惩罚度为2）Figure 1 Core herbal combination showed by network（correlation being 8 and penalty being 2）

表7 基于熵层次聚类的治疗肺癌的新方Table 7 New prescriptions for lung cancer mined by entropy hierarchical clustering

图2 新方网络化展示Figure 2 New prescriptions showed by network diagram

深入挖掘和总结名老中医经验对传承中医学理论体系、推动中医学术进展具有重大意义。较之病例报道、文献总结，中医传承辅助系统以方剂分析为突破点，汇集关联规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次等数据挖掘方法[8]，将大量复杂模糊的临床处方信息进行智能化处理，使结果更具可靠性和客观性。新方形成的网络化展示结合专家经验判断，将极大地促进名老中医经验的升华提炼及专方专病研究。

元代僧人释继洪所辑之《岭南卫生方》云：“岭南既号炎方，而又濒海，地卑而土薄。炎方土薄，故阳燠之气常泄；濒海地卑，故阴湿之气常盛。”周岱翰教授认为岭南地域气候影响人群体质，炎热易耗气，潮湿则碍脾，逐渐形成岭南人脾多虚弱、病多痰湿的体质特点[9]。

作为岭南中医大家，周岱翰教授临床亦倡导“土健以灌四旁，论治不忘补中”的观点，并依据祖国医学治疗慢性肺系疾病的“培土生金”理论，提出脾虚痰湿型乃岭南非小细胞肺癌中的常见分型。在老年肺癌患者群中，益气除痰法更是治疗非小细胞肺癌的重要方法。《素问·藏气法时论》云：“脾苦湿，急食苦以燥之”。而肺为喜润恶燥之娇脏，两脏生理特性正好相反。肺脾并病出现于脾虚痰湿型肺癌，乃因湿邪损伤脾气，痰湿内停，可见纳呆、腹胀、疲倦等中焦不运、脾阳阻滞之证；而肺积日久，郁而化热，消耗肺津，亦可出现咳嗽甚至形瘦、口干等燥热之症。本数据挖掘分析结果显示，周岱翰教授治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的常用药物中，使用频次最高的6味药物依次是浙贝母、甘草、党参、葶苈子、半夏、守宫，药物组合浙贝母+党参的频次最高，提示平补肺脾之气，清润化痰散结是其核心大法。周岱翰教授补肺脾之气多取党参，其用意正如《本草正义》云：“党参力能补脾养胃，润肺生津，健运中气，本与人参不甚相远。其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。”此书亦云：“象贝母苦寒泄降，而能散结”。较之川贝母，浙贝母性更苦寒，添软坚散结之功，尤用于肺癌痰积者。可见注重所病脏腑生理特性，也是周岱翰教授辨病论治肺癌的核心要义。

通过对使用频次居前20位的药物分类分析，发现周岱翰教授针对脾虚痰湿型非小细胞肺癌的治法主要分为以下4类：（1）平补肺脾。肺喜润勿燥，治肺癌之补益肺脾之气，以平补为主，药物选用甘草、党参、葛根等。（2）温养脾肾。《景岳全书》云：“五脏之病，穷必及肾。”肺癌病痰积耗伤气津，久必伤肾，温脾阳兼顾肾阳，有“既病防变”之义，药物选用巴戟天、杜仲等。（3）化痰除湿。脾虚痰湿型肺癌以咳痰憋闷为主症，化痰除湿是治疗大法，药物选用浙贝母、葶苈子、茯苓、薏苡仁、半夏等。（4）解毒祛瘀。即以毒攻毒、祛瘀散结之法，药物选用守宫、鱼腥草、白英、红豆杉、石上柏、山慈菇、仙鹤草等。另有两味阴中求阳之补血养阴药的制何首乌、女贞子，多用于中和组方的药性。而润肺止咳药百部、紫菀，是对症治疗的常用药物。

从四气五味及归经统计结果发现，周岱翰教授治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的常用药以平、温、凉性，苦、甘、辛味为主，归肺、脾、胃经居多。取苦“能泄、能燥、能坚”的作用，以利痰湿之燥化；甘“能补、能和、能缓”，以滋养补虚、调和药性，切中脾虚痰湿型肺癌病机，体现了中医个体化治疗的优势。

根据中医传承辅助平台中无监督熵层次聚类方法，得到周岱翰教授治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的6首新处方：①百部、桃仁、鱼腥草、白芍；②桔梗、甘草、制何首乌、鸡内金；③浙贝母、黄柏、白头翁、郁金；④半夏、山慈菇、葶苈子、香附；⑤半夏、茯苓、红豆杉、薏苡仁、山海螺；⑥杏仁、僵蚕、党参、厚朴、瓜蒌。结合用药频次及核心处方分析，认为处方⑤、⑥较符合临床实际。处方⑤中出现的山海螺于岭南两广多见，乃桔梗科植物羊乳之根，《广西中药志》称之为奶参、土党参，既可祛痰润肺，排脓解毒，又兼滋补强壮之功，性味甘平，无毒，为周岱翰教授治疗肺癌痰毒证常用药。红豆杉性平，味淡，主要生长于我国南方，根、茎、叶都可入药，树皮提炼的抗癌物质紫杉醇已广泛用于各类癌肿，煎剂入药取其利水消肿、解毒散结之功。

本研究采用中医传承辅助平台对周岱翰教授治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌的处方用药进行数据挖掘，分析结果显示其临证处方具有鲜明的岭南用药特色，个体化差异明显。然“万变不离其宗”，周岱翰教授从脏腑生理特性和病理变化出发，辨病与辨证相结合，治疗脾虚痰湿型非小细胞肺癌以益气除痰为纲，用药甘苦并行，治法多采用平补肺脾、温养脾肾、化痰除湿、解毒祛瘀。本研究结果为深入挖掘和传承名老中医临床经验提供了一定的参考价值。但因处方数量及本研究数据分析软件的限制及局限性，新处方还需进一步的临床验证，结合中医药理论及临床实践进行进一步综合分析与评价。