结合血清β-HCG、E2、P及E2/P对391例肾虚型早孕患者妊娠结局的回顾性研究

胡樱， 姚欣， 叶华

（1.江西省中医院，江西南昌 330004；2.黄石市中医院，湖北黄石 435000；3.江西中医药大学，江西南昌 330004）

胚胎停育不仅严重损害育龄期妇女的生殖健康和心理健康，亦不利于患者的家庭和睦。近年来，随着二孩政策的开放，胚胎停育发病率逐年上升，患病率为1.34%[1-3]。因此，对胚胎停育的早期干预尤为重要。为了对胚胎停育的预判提供临床参考，本研究将对血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）及雌二醇/孕酮（E2/P）等4个临床妊娠检测值进行检测，经过统计分析找出胚胎停育的最佳诊断检验指标及其诊断的具体参考值。

1 对象与方法

1.1 病例来源 选取2015年9月至2017年11月在江西中医药大学附属医院妇科门诊及住院部治疗，明确诊断为先兆流产（中医胎漏、胎动不安）且辨证分型属肾虚型的早孕妇女。安胎患者入院后常规保胎治疗：黄体酮注射液20～40 mg肌注，每日1次或隔日1次；中药（寿胎丸加减）辨证施治，每日1剂，煎煮后分2次服用。所有患者告知禁止性生活并注意休息，定期复查并记录血清HCG、E2、P及E2/P，并根据患者病情及检测值增长情况定期行腹式B超检查孕囊大小、胚芽及心管搏动情况。最终按纳入、排除标准确定研究对象共391例，根据妊娠结局分为妊娠组202例和胚停组189例。

1.2 孕周判定标准 ①除月经不规律者根据基础体温（BBT）、B超等计算，一般根据停经时间计算。②以孕36～42 d为妊娠第6周（6 W），孕43～49 d为妊娠第7周（7 W），孕50～56 d为妊娠第8周（8 W），孕57～63 d为妊娠第9周（9 W），孕64～70 d为妊娠第10周（10 W）。

1.3 分组标准

1.3.1 妊娠组 先兆流产相关症状消失，且B超监测提示胎心正常搏动，同时电话或门诊随访至妊娠3个月，胎儿发育正常。

1.3.2 胚停组 阴道出血量増多，阵发性小腹痛加剧，或可见妊娠组织物堵塞宫颈口或排出，发展为不全流产或完全流产；或无明显症状，但超声监测始终未见胎芽胎心或心管搏动消失，发展为稽留流产。

1.4 纳入标准 ①符合病例初选的诊断标准及分组标准；②病例资料记录完整，相关原始数据无缺失；③年龄为18～45岁的育龄妇女；④宫内单胎妊娠，孕周≤12 W者。

1.5 排除标准 ①生殖器官肿瘤或畸形的患者；②合并有心、肝、肾等严重内科疾病的患者；③无法判断疗效或资料不全影响结果判断的患者；④患有精神性疾病及有烟酒等不良嗜好的患者。

1.6 观察指标 选取胚胎停育多发的妊娠6～10 W观察血清HCG、E2、P以及E2/P的情况。

1.7 统计方法 应用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差(-x±s)表示，计数资料以率或构成比表示，根据研究对象的不同分别采用Mann-Whitney U检验、Pearsonχ2检验、重复测量方差分析及ROC曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较

2.1.1 2组患者年龄比较 表1结果显示：经Mann-Whitney U检验，胚停组患者的年龄高于妊娠组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.1.2 2组患者血型比较 表2结果显示：2组患者的血型比较（Pearsonχ2检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组患者年龄比较Table 1 Comparison of average age of the two groups (-x±s)

表2 2组患者血型情况比较Table 2 Comparison of blood types of the two groups

2.1.3 胚停组患者的停育妊娠天数 胚停组停育时间在孕46～50 d有4例，在孕51～60 d有54例，在孕61～70 d有86例，在孕71～80 d有30例，在孕81～90 d有15例。胚停天数主要集中在孕61～70 d，即9～10 W之间，平均停育天数为（65.77±9.20）d。

2.2 2组患者既往孕产史比较

2.2.1 2组患者的孕次比较 表3结果显示：2组患者的孕次比较（Mann-Whitney U检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组患者的孕次比较Table 3 Comparison of the times for gravidity in the two groups (-x±s)

2.2.2 2组患者的既往产次比较 表4结果显示：经Mann-Whitney U检验，胚停组患者的既往产次高于妊娠组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组患者的既往产次比较Table 4 Comparison of the times for parity in the two groups (-x±s)

2.2.3 2组患者的既往胚胎停育次数比较 表5结果显示：2组患者的既往胚胎停育次数比较（Mann-Whitney U检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组患者的既往胚胎停育次数比较Table 5 Comparison of the times for embryonic diapause in the two groups (-x±s)

2.3 2组患者不同孕周间HCG、E2、P以及E2/P的比较

2.3.1 妊娠组与胚停组在妊娠6～10 W间的HCG值比较 表6和图1-A结果显示：经重复测量方差分析，2组HCG值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组内比较，妊娠组的HCG值在妊娠的7～9 W持续升高，而胚停组仅在妊娠的7～8 W有显著性升高，与各观察时点的前1周比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，胚停组患者在妊娠6～10 W间的各个观察时点的HCG值均明显低于妊娠组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组患者在妊娠6～10 W间的HCG值比较Table 6 Comparison of serum HCG level in the two groups during pregnant week 6-10[-x±s，J/（kU·L-1）]

2.3.2 妊娠组与胚停组在妊娠6～10 W间的E2值比较 表7和图1-B结果显示：经重复测量方差分析，2组E2值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组内比较，妊娠组的E2值在妊娠的7～10 W持续升高，而胚停组仅在妊娠的7 W有显著性升高，与各观察时点的前1周比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，胚停组患者在妊娠6～10 W间的各个观察时点的E2值均明显低于妊娠组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

图1 妊娠组与胚停组在妊娠6～10 W间的HCG、E2值（从左到右）Figure 1 Comparison of serum HCG and E 2 levels in the two groups during pregnant week 6-10（from the left to the right）

表7 2组患者在妊娠6～10 W间的E2值比较Table 7 Comparison of serum E2 level in the two groups during pregnant week 6-10[-x±s，ρ/（pg·mL-1）]

表8 2组患者在妊娠6～10 W间的P值比较Table 8 Comparison of serum P level in the two groups during pregnant week 6-10[-x±s，ρ/（ng·mL-1）]

2.3.3 妊娠组与胚停组在妊娠6～10 W间的P值比较 表8和图2-A结果显示：经重复测量方差分析，2组P值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。统计方法：重复测量方差分析；①P＜0.05，与各观察时点的前1周比较；②P＜0.05，与妊娠组同时间点比较组内比较，妊娠组的P值在妊娠的7～10 W持续升高，而胚停组仅在妊娠的7 W有显著性升高，与各观察时点的前1周比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，胚停组患者在妊娠6～10 W间的各个观察时点的P值均明显低于妊娠组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.4 妊娠组与胚停组在妊娠6～10 W间的E2/P（/103）值比较 表9和图2-B结果显示：经重复测量方差分析，2组E2/P值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组内比较，妊娠组的E2/P值在妊娠的7～10 W持续升高，而胚停组仅在妊娠的7 W有显著性升高，与各观察时点的前1周比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，胚停组患者在妊娠6～10 W间的各个观察时点的E2/P值均明显低于妊娠组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 妊娠6～10 W血清HCG、E2、P以及E2/P的诊断敏感性比较 表10和图3结果显示：经ROC曲线分析[曲线下面积（AUC）数值越大，其诊断敏感性越高，诊断效果越好]，在妊娠6～7 W，E2敏感性虽最强，HCG次之，但两者间差异较小。对于妊娠6～7 W胚胎的检测，E2优于HCG、E2/P，HCG、E2/P优于P（P＜0.05），而HCG与E2/P诊断效果相当（P＞0.05）。对于妊娠8 W胚胎的检测，E2、HCG 显著优于 E2/P，E2/P 显著优于 P（P＜0.05），而HCG与E2的诊断效果相当（P＞0.05）。在妊娠9～10 W，各指标的临床效价最具临床诊断参考价值。对于妊娠9～10 W胚胎停育的检测，E2显著优于E2/P、HCG，E2/P、HCG显著优于P（P＜0.05），而E2/P与HCG诊断效果相当（P＞0.05）。值得注意的是，各指标诊断效价虽随孕周增长而增加，但在妊娠7 W前诊断价值不大；对于诊断胚胎停育的截断值参考在7 W前同样如此。

表9 2组患者在妊娠6～10 W间的E2/P（/103）值比较Table 9 Comparison of serum E2/P level in the two groups during pregnant week 6-10 （-x±s）

图2 妊娠组与胚停组在妊娠6～10 W间的P（A）、E2/P值（B）Figure 2 Comparison of serum P and E2/P levels in the two groups during pregnant week 6-10（from the left to the right）

表10 妊娠6～10 W HCG、E2、P以及E2/P的诊断敏感性Table 10 Diagnostic efficiency of HCG，E2，P and E2/P levels during pregnant week 6-10

图3 妊娠6～10 W血清HCG、E2、P以及E2/P的ROC曲线图（从左到右）Figure 3 ROC curve of HCG，E2，P and E2/P during pregnant week 6-10（from the left to the right）

3 讨论

对于年龄因素观察，本研究结果与文献报道基本一致[4]，即随年龄增长胚胎停育发生可能性愈大。研究发现2组既往孕次、停育次数均无明显差异，这与既往研究有出入，一般认为孕次、停育次数、自然流产次数应该随着它们的增加而妊娠率下降。这可能与部分学者研究的妊娠病例数偏少有关，最终结论还有待进一步扩大样本量加以证实。

正常妊娠患者在妊娠6～10周HCG、E2、P及E2/P值均明显高于胚胎停育患者，差异均有统计意义（P＜0.05）。在HCG、E2、P三者中，E2一直处于被忽视的状态，临床研究也较少，因而历来被大众所认可的是HCG、P二者对妊娠的重要性，尤其是在妊娠早期中的作用。然而，通过近年来的不断研究，E2被发现对初期妊娠的作用也不可忽视[5-6]。现通过对孕激素的研究，已经证实如果没有E2参与，P作用的充分发挥亦受到制约。本研究发现，E2水平的出现异常变化要比HCG、E2/P和P更早，因而有理由说E2对预测先兆流产患者的妊娠结局是最早的。相比其他3个检测值，E2在妊娠6～10周对胚胎停育诊断效能最高，随孕周增加诊断效能越来越高，尤其是第10周E2值敏感性、特异性均为最高水平，诊断价值也最高。故认为血清E2在妊娠早期的检测是必不可少的，对于判别先兆流产的预后显著优于其他3个指标，因此，临床中要非常重视血清E2值。关于血清HCG，本研究的结论与现代观点基本一致，故不赘述。对于P的检测临床一直有争议。本研究胚停组近50%胚停患者P值明显偏低，即使用药也不能改善，笔者推测可能与胚停患者孕激素受体较少或者卵巢功能低下有关，以上均有待进一步深入研究。在4个检测值中，P在妊娠6～10周对胚胎停育诊断效能均为最低，故其对于预测胚胎停育的检测意义不大。同样有专家共识，认为所有黄体支持方案所给予的药物剂量已足够，但是只有某些黄体支持会表现为血清P水平升高，因此只推荐临床检测血清HCG水平及定期的超声检查，以了解妊娠绒毛活性和胚胎发育情况，不建议监测血清P水平的变化[7]。国外学者提出用E2/P比值了解体外受精（IVF）患者子宫内膜容受性，以评判胚胎是否适宜种植。因此，本研究创新性采用E2/P预测胚胎发育情况。妊娠的发展必须要依赖雌孕激素，两者的水平平衡妊娠方能继续，这一平衡的打破可导致异位妊娠[8]或者流产。而笔者认为E2/P比值恰恰能反映雌孕激素的情况，比单一评判E2或P可能更有价值。经过统计研究发现，E2/P的诊断效能始终高于P，并且除第8周外均与HCG诊断效能相当。鉴于此，E2/P对胚胎停育的诊断提供了客观依据。综上，结合E2、HCG及E2/P将能更好地分析妊娠结局。

本研究为单中心研究，研究结果可能存在偏倚。此外，仅部分患者检查过血清CA125，故未能将其纳入课题与其他4个指标进行比较。在以后的研究中，可进行更多地区的多中心统计分析工作，并参考彩超结果来评判妊娠进展的可靠数值。同时，扩大对比指标，把CA125、雌孕激素受体、妊娠相关蛋白A（PAPP-A）、血浆抑制素A等结合在一起，进行深入、全面的探讨，进一步优化妊娠预判指标。