白塞病相关致病因素研究进展

2020-01-07 18:13陈瑜佳管剑龙

中国临床医学 2020年2期

陈瑜佳，管剑龙

复旦大学附属华东医院风湿免疫科，上海 200040

白塞病(Behçet’s disease, BD)是以血管炎为病理基础的慢性、复发性、多系统损害性疾病。临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤损害，重者可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾、附睾等器官。BD的病因、发病机制未明，但随着遗传学和免疫学技术的发展，研究者不断研究并发现了BD可能的病因，并且提出了目前广为接受的BD发病假说[1]：微生物，包括病毒、细菌等病原体长期或反复暴露于具有某些遗传基因背景的机体，刺激机体免疫系统，在某些影响因素作用下，机体与微生物的共同结构诱发免疫应答，产生持续、反复的自身炎症反应。本文对可能导致BD发病的主要因素进行综述。

1 地理环境

BD高发于北纬30°～45°的欧亚人群，尤其在中东、地中海和远东地区发病率较高，为13.5～500/10万人，罕见于美洲及欧洲[2]。这种地理分布与古代丝绸之路路线较为一致，故又称“丝绸之路病”。目前普遍认为，BD是具有遗传背景的移民人群通过丝绸之路传播。荟萃分析显示[3]，土耳其是世界上BD患病率最高的国家，为119.8/10万人，其次为中东，为31.8/10万人。

通过比较移民来源地和目的地人群的流行情况，可以确定遗传或环境因素对疾病发生的影响。对荷兰人群进行调查显示，土耳其、摩洛哥移民比荷兰本地白人患病率更高，且与移民来源地相似[4]。这提示种族和遗传可能比地理环境更加重要。相反，日本人移民至夏威夷后，患病率比日本本土人群低，同时眼部和皮肤累及比例下降，提示地理环境因素可能影响疾病易感性[5]。另外，在一项美国的队列研究[6]中，BD神经和消化道累及比例高于土耳其；东亚地区胃肠道累及比例明显高于其他地区，日本为50%，韩国为15%，而土耳其仅为1%[7]。因此，不同地理区域中，疾病表现甚至致病机制可能存在差异。

人类β样珠蛋白基因家族单体型结构是追踪人口流动的一个分子标记。土耳其学者检测了土耳其Denizli省人类β样珠蛋白基因，结果表明该省的BD人群可能起源于地中海地区，提出BD可能是环境因素影响下在不同地理位置发展起来的[8]。然而，地理流行情况需考虑国家、种族、统计学方法，也需考虑到经济情况、出版刊物数目等。目前大多数刊物来自发达国家，而那些流行率较高的发展中国家缺少可信数据和经济支持。需要更多的数据来整理分析BD发病的地理流行差异，从宏观上为寻找BD发病的影响因素提供更多线索。

2 病原微生物

病毒与细菌是最常见致病因子之一。早在1937年，Behçet医生就认为BD是特定的病原体引起的，并且极有可能是病毒。随后研究者们相继在BD外周血及唾液、生殖器溃疡中发现单纯疱疹病毒1型(HSV-1)DNA以及与之互补的RNA。基于既往研究以及HSV感染与BD临床表现的部分相似性，Sohn等[9]通过接种HSV，诱导美国癌症研究所(Institute of Cancer Research, ICR)小鼠产生BD样症状，包括口腔、生殖器和皮肤溃疡、眼部症状、消化道溃疡以及关节炎。这些症状在HSV接种诱导后仍可持续存在，而将伐昔洛韦给予这些小鼠，以上症状有所缓解[10]。这是目前最成功的动物模型。然而，相当部分研究者并未在外周血或病变部位发现病毒基因片段或抗体。Seoudi等[11]通过较大队列研究报道了BD与健康对照的血清HSV抗体水平无统计学差异，且仅检测到1例BD患者唾液中HSV-1载量阳性。这与既往研究结果不一致。上述理由以及此后随机试验中BD对抗病毒治疗的无效性，使得病毒感染不能完全解释BD的发病机制。因此推测HSV参与了BD的免疫机制，但并不是单一的病因。亦有研究[11-13]报道，在外周血发现其他病毒如细小病毒B19、巨细胞病毒、人乳头瘤病毒等抗体滴度阳性。但是，这些感染可能是因为患者皮肤黏膜破损暴露后使病原体更容易进入而引发，也可能是免疫抑制剂治疗后产生的机会而感染。这需要进一步研究来揭示感染和疾病发生的时间顺序。

热休克蛋白(heat shock proteins, HSPs)是一组进化高度保守的蛋白质，是机体受刺激后产生的特殊蛋白质。有研究[14]表明HSPs与自身免疫病相关，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。人类HSP 60与链球菌HSP65存在50%的同源性，分支杆菌和链球菌HSP 65之间同源性超过90%[15]。既往研究[16]表明，链球菌可能参与BD的发病。另外，有研究[17]显示，部分BD患者外周血中存在特异性抗HSP27的自身抗体。Doino等[18]则报道BD患者唾液抗HSP 60 IgG抗体增高。而Zheng等[19]针对HSV UL48蛋白进行血清学检测，发现与对照组相比，BD患者和BD样症状小鼠IgA抗体滴度更高，蛋白质组学分析显示HSP 71kDa蛋白(Hsc71)是抗HSV UL48抗体的交叉反应靶抗原。小鼠脑组织、视网膜、皮肤的神经纤维与BD血清存在免疫反应，而Lule等[20]认为，中型神经微丝蛋白(neurofilaments, NFs)是反应的抗原。NFs是专一性表达于中枢和外周神经系统神经元的细胞骨架主要结构单位，包括轻型NF(NF-L)、中型NF(NF-M)、重型NF(NF-H)蛋白。而NF-M与细菌HSP 65(肽链序列111～126, 213～232和304～363)存在结构同源性，两者存在血清学交叉反应。总之，人类60 kDa HSP与微生物HSP存在交叉反应机制，这可能是个体基因易感和BD反复发作的原因之一。这些研究不仅为BD发病机制提供了线索，也提示自身抗体分子作为BD新的生物标志物以及靶点干预治疗成为可能。

3 吸烟

既往研究[21]发现，大气气溶胶颗粒会引发呼吸系统疾病、传染病和癌症等疾病，并推测可能是因为气溶胶颗粒中存在的生物物质，如HSPs、脂多糖和β-葡聚糖等。此外，LEE等[22]报道，肠白塞病复发高峰为春、秋季，特别是5月和9月，某些外源因素可能参与了肠白塞病的炎症反应。

吸烟是研究较多的环境因素之一。有研究[23]认为吸烟对BD溃疡有一定保护作用。Aramaki等[24]报道HLA-B51与吸烟，尤其是二者同时存在，是慢性进行性神经白塞病的危险因素。其原因可能与谷胱甘肽硫转移酶(glutathione S-transferases, GSTs)缺乏有关。GSTs是体内生物转化最重要的代谢酶之一，是细胞抗损伤的重要解毒系统，与人体对香烟烟雾中化学物质的解毒有关。GSTM1、GSTT1具有基因多态性，其无效基因型(GSTM1 null和GSTT1 null)可引起相应酶的表达缺失或活性降低，导致解毒功能改变。Ozer等[25]发现GSTM1和GSTT1无效基因型在BD和对照组分布频率存在差异。携带GSTM1无效基因型的非吸烟女性患者发生结节性红斑的风险降低。GSTM1无效基因型似乎与大血管血管炎有关，尤其是男性吸烟患者。携带GSTT1无效基因型的吸烟男性患者发生静脉功能不全的风险增加。烟雾中的某些物质可能会加重BD症状，而某些化学物质和氧化应激可能会缓解BD症状。Soy等[23]对长期吸烟的和从未吸烟的无症状BD患者进行随访研究结果显示，吸烟组戒烟1周后溃疡发生率明显高于不吸烟组；戒烟可加重皮肤黏膜症状，尤其是口腔生殖器溃疡患者。烟雾中的尼古丁，可作用于烟碱乙酰胆碱受体，减少IL-8、IL-10等炎症因子的产生。这可能是戒烟后溃疡加重的原因之一。但烟雾中有超过4 000种物质，并不能确定哪一种对BD产生作用。

4 肠道菌群

随着分子生物技术的发展，肠道菌群与疾病的相关性成为研究热点。肠道菌群与机体之间存在动态平衡，肠道微环境改变后，肠道中的条件致病菌或其产物激活肠道免疫系统，导致肠道上皮细胞功能障碍及免疫调节受损。肠道菌群失调与自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、炎症性肠病以及神经精神疾病等均有关联。Consolandi等[26]首次报道了与健康同居者相比，BD患者肠道菌群失调且丁酸盐减少。其中罗氏菌属和八叠球菌属减少，而此二者为肠道内产生丁酸盐的主要细菌。短链脂肪酸，尤其是丁酸盐对维护肠道功能具有重要作用。其可通过多种机制诱导Treg细胞分化，从而影响免疫调节。Shimizu等[27]亦报道了BD存在肠道菌群失调，表现为双歧杆菌和乳杆菌增加，而梭菌减低。双歧杆菌和乳杆菌是产生乳酸盐的主要细菌，无菌小鼠口服双歧杆菌和(或)乳杆菌后可快速诱导关节炎。而梭菌能够利用乳酸盐分解产生短链脂肪酸。Jo等[28]研究得出，在有消化道症状而内镜或影像学检查无活动病变的BD患者中，三分之一以上小肠细菌过度生长，给予利福昔明治疗4周后，85.7%患者症状缓解。

肠道菌群的差异除了基因测序技术的影响，还需考虑种族、地理以及饮食的影响。这可能是上文所述的不同地区BD临床表现存在差异的原因之一。但并无确切证据证明肠道菌群失调与BD之间存在因果关系，或者在BD中存在特定的肠道菌群紊乱。

5 心理精神因素

心理精神因素多种多样，包括抑郁、焦虑、性格及个性特征等。有报道[29-30]认为BD患者的抑郁、焦虑发病率明显高于正常人群。抑郁可兴奋交感神经，使儿茶酚胺分泌增加，影响炎症因子释放，诱导炎症发生；亦可活化血小板，激活凝血系统，使机体处于高凝状态。抑郁患者炎症因子升高，如IL-6、CRP等。Karlidag等[31]研究了应激因素和应答机制在BD发病和复发中的作用，发现70%的患者和79.4%的患者分别在疾病发生前和复发前存在应激因素。其中41.2%与社会支持因素有关，如家庭矛盾；17.7%与社会环境有关，如经济困难等。BD患者比非BD患者有更明显的与BD相关的述情障碍、抑郁焦虑，并且表现为应对策略缺乏。但目前关于BD与心理因素的研究均为回顾性研究，存在反向因果关系或者回忆偏倚的干扰，故无法明确是抑郁焦虑诱发了BD，还是BD发生后导致了抑郁焦虑情绪。心理干预能否改善BD的情感问题，仍需进一步前瞻性研究证实。