卡铂注射液多疗程化疗致过敏性休克一例并文献复习

薛鸿林，陈月华，费 燕*

(1.联勤保障部队第九○九医院/厦门大学附属东南医院药学科，福建漳州 363000；2.漳州市第三医院药剂科，福建漳州 363000)

过敏性休克是外界某些抗原性物质进入已致敏的人体机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器受累症候群，在临床上不可预测的、突然发生的、危及患者生命的严重过敏反应[1]。据统计，首次接受卡铂化疗的患者，前5个疗程卡铂过敏发生率<1%，第6个疗程升高至6.5%，≥7个疗程者发生率高达27%，复发患者或累计≥8个疗程的患者过敏反应的发生率可达44%[2]。本文介绍了1例卡铂注射液多疗程化疗致过敏性休克的典型病例，并结合文献内容，对卡铂注射液致敏的机制、危险因素、救治原则等进行分析总结，为临床药师参与救治卡铂注射液致过敏性休克患者提供参考。

1 病例资料

患者，女，50岁，诊断为卵巢癌并多发转移术后(pT4N1M1,Ⅳ期)，最初于2015-01-30行卡铂注射液300 mg腹腔灌注1次，化疗期间出现轻度厌食、恶心、呕吐反应，余未见特殊不适。2015-02-23至2016-09-30先后行TC方案(紫杉醇注射液240 mg，d 1静脉滴注；卡铂注射液400 mg，d 2腹腔灌注，每21 d重复一次)，化疗10个周期。化疗期间出现厌食、恶心、呕吐、Ⅰ度骨髓抑制，无全身皮肤潮红、头晕、胸闷、心慌、冷汗、气促、呼吸困难等症状。患者于2016-09-26复查盆腔CT示：与2015-01-14盆腔CT片相比，盆腔偏右侧见囊实性包块，截面约8.9 cm×12.2 cm，密度不均匀，以囊性为主，考虑包块体积较前缩小约50%。2016年10月，患者在妇科行卵巢癌细胞减灭术+盆腔淋巴结切除术，手术顺利。术后肿瘤复发，患者于2017-05-28、2017-06-24、2017-07-10、2017-08-10行原方案继续化疗4周期，因患者依从性差，每次均未能按期化疗。化疗过程顺利，无恶心、呕吐、骨髓抑制、胸闷、呼吸困难等不适。2017-09-14按疗程行原方案第15周期化疗，化疗过程的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

图1 患者在第15周期化疗期间的重要临床信息及治疗时间轴

2017-10-14，患者改行紫杉醇注射液单药方案化疗1周期(用法用量同上)，2017-12-18改行TP方案(紫杉醇注射液240 mg，d 1静脉滴注；顺铂注射液30 mg，d 2-4静脉滴注，每21 d重复一次)化疗1周期，2018-01-18改行DP方案(多西他赛注射液100 mg，d 1静脉滴注；顺铂注射液30 mg，d 2-4静脉滴注，每21 d重复一次)化疗3周期，2018-06-14改行吉西他滨单药方案(吉西他滨粉针剂1.2 g，d 1静脉滴注，每21 d重复一次)化疗1周期。上述方案化疗期间患者无呼吸困难、胸闷等特殊不适，2018-06-26患者因病情进展放弃治疗。

2 讨 论

2.1 卡铂致过敏性休克的关联性评价 本例患者于静脉滴注卡铂注射液3 min时出现呼吸困难、大汗淋漓、胸闷、血压骤降等过敏性休克症状。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的标准，对卡铂致过敏性休克的药品不良反应(ADRs)进行关联性评价。(1)过敏性休克症状在静脉滴注卡铂注射液3 min左右出现，存在时间相关性[2]。(2)卡铂多疗程化疗致过敏性休克已有相关报道[2]。另外，《NCCN临床实践指南：卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌》(2019.V2)指出铂类药物可致过敏反应，倾向于再次使用致敏药物时发生，或是在初始化疗(即6周期化疗)完成时发生。(3)该患者出现过敏性休克后立即停用卡铂注射液，给予抗过敏药物治疗后好转。(4)患者入院时无过敏性休克症状，发生过敏性休克前使用9种药物，其中胸腺法新注射剂、高乌甲素帖、复方斑蝥胶囊、还原型谷胱甘肽粉针剂、埃索美拉唑肠溶胶囊、乌苯美司胶囊、甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂在发生过敏性休克后仍持续治疗，一直未停用；紫杉醇注射液和地塞米松片在出现过敏性休克前1 d使用，未导致过敏性休克反应。这些药物与卡铂之间未见不良相互作用致过敏性休克的报道。检索相关文献发现，除了卡铂外，其他药物尚无导致迟发型过敏性休克的报道，故排除上述可疑药物。(5)该患者于卡铂注射液第15周期化疗期间出现过敏性休克，目前机制不明，考虑与铂类药物高剂量使用[3]、输注速度过快[3]、IgE依赖性机制和FcεRI的过度表达[1，4]等相关。因此卡铂与过敏性休克的关联性评价为：很可能。

2.2 卡铂致过敏反应的分级 卡铂所致过敏反应的临床表现可以分为0～5级[5]。0级，无反应；1级，轻度反应，表现为药物热，体温<38 ℃，有短暂性皮疹、皮肤潮红；2级，中度反应，表现为体温≥38 ℃，出现皮疹、皮肤潮红、心悸、风疹、手足麻木、轻度支气管痉挛等症状；3级，重度反应，表现为需胃肠外用药、伴或不伴风疹、超敏反应相关水肿、支气管痉挛、低血压；4级，危及生命的反应，表现为超敏反应；5级，表现为死亡。该患者存在超敏反应相关的呼吸困难、大汗淋漓、胸闷、血压下降症状，应考虑为3～4级过敏反应。

2.3 卡铂致过敏性休克的救治原则

2.3.1 常规救治原则 根据文献报道[2]，过敏性休克的救治原则包括：立即脱离过敏原，停用过敏药物，更换输液器，随后进行抗休克及抗过敏治疗，包括立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素注射液0.5～1.0 ml，静脉推注地塞米松注射液5～10 mg，肌内注射抗组胺类药物如异丙嗪注射液或苯海拉明注射液，同时保证血容量，维持血压。患者应取休克体位，予高流量吸氧，保暖，密切观察并记录血压、脉搏、呼吸及尿量变化。若患者出现支气管痉挛、哮喘、喉头水肿并发症，应立即给予氨茶碱注射液解痉、平喘，环甲膜穿刺及准备气管切开。严重者出现心跳和呼吸骤停、呼吸衰竭，应立即行心肺复苏及气管插管机械通气。

2.3.2 卡铂皮试及脱敏疗法 对多次使用卡铂及过敏体质等有高危因素的患者，可以进行卡铂皮肤试验预测筛选[2]，具体皮肤试验方法为：化疗前1 h，根据Calvert公式计算卡铂总剂量，溶于50 ml生理盐水中，取0.02 ml皮内注射，5、15、30 min后观察皮试结果，注射部位红斑直径≥5 mm即判定为阳性，红斑直径≥1 cm即判定为强阳性。

《NCCN临床实践指南：卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌》(2019.V2)指出，对于适合用卡铂化疗而既往有药物过敏史的患者均需行脱敏治疗。国外卡铂脱敏治疗无统一的方案，Altwerger等[5]开展的足样本的回顾性分析显示，卡铂脱敏治疗方案具有较好的可操作性和有效性，具体给药方案如下。(1)脱敏治疗前的家庭用药(2药方案)，于脱敏治疗前24 h和3 h分别给予盐酸非索非那定片60 mg和120 mg口服，于脱敏治疗前12 h和3 h各给予地塞米松片20 mg口服；(2)脱敏治疗前30 min，给予地塞米松注射液20 mg，静脉注射；法莫替丁注射液20 mg，静脉注射；苯海拉明注射液50 mg，静脉注射，序贯25 mg，q4 h，静脉注射3剂；(3)脱敏治疗给药方案，利用 Calvert公式确定卡铂的总剂量，分别稀释于4袋液体中静脉滴注，第1袋取卡铂总剂量的1/1000稀释于30 ml 0.9%氯化钠注射液中，输注时间不少于30 min；滴注顺利后，第2袋取卡铂总剂量的1/100稀释于50 ml 0.9%氯化钠注射液中，输注时间不少于30 min；滴注顺利后，第3袋取卡铂总剂量的1/10稀释于100 ml 0.9%氯化钠注射液中，输注时间不少于60 min；滴注顺利后，第4袋取卡铂剩余量稀释于250 ml 0.9%氯化钠注射液中，输注时间不少于90 min。

2.3.3 铂类替代疗法 Kolomeyevskaya等[6]和Bergamini等[7]开展的小样本研究报道，对于卡铂过敏的妇科肿瘤患者，在可耐受奥沙利铂或顺铂以及未出现铂类药物严重过敏的情况下，选用奥沙利铂或顺铂作为卡铂过敏患者的替代药物，证实有效可行。

3 小 结

卡铂治疗有发生超敏反应的风险，且随疗程增加风险性增大。临床实践中，医师应提高对卡铂超敏反应的认知及警惕性，使用前应进行卡铂致过敏反应的高危因素评估，必要时采取皮试、脱敏、铂类替代等方法。患者输液时应加强观察，及时处理突发情况，同时对患者及家属进行相关用药教育，提高警觉性，叮嘱患者及家属如发现异常症状应及时告知医护人员，以降低临床用药风险。