四物汤药理及临床研究进展*

刘 霞 李 凡 宋屿璠 黄光英 张明敏

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科，武汉 430030

四物汤(Siwu tang，SWT)广泛用于治疗妇科疾病，被后世医家称为“妇科第一方”、“调理一切血证”的“妇女之圣药”。现代医家普遍使用SWT作为基础方，配合其他中药共同治疗相关疾病，并可见有诸多药理及临床相关文献报道，但因所用方剂中还包含其他药材，因此并不能准确判断SWT所含4味药材配伍使用后的具体疗效及机制。为探究SWT具体的成分、药理作用、临床疗效，以及SWT目前的研究进展，笔者搜寻了近5年针对SWT的临床及药理研究，并作此综述。

1 药理研究

1.1 补血

SWT补血作用的药理研究是多角度的。改善贫血小鼠外周血象的同时，SWT还可以增加外周血和脾脏红细胞表面标志性抗原CD71/Ter119的表达量[1]。联合使用促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)和SWT治疗，能增加肾组织EPO及其受体的表达，抑制氧化应激和炎症因子，更能改善肾功能和贫血[2]。然而Tian.Y等[3]在单独使用SWT时未发现血清中EPO表达量的变化，可能是SWT在联合EPO治疗时，能促进红细胞生成素受体(erythropoietin receptor，EPOR)的表达，而对EPO的表达无显著作用。此外，SWT改善贫血的机制可能与改善铁调素对铁代谢的调节有关[4]。王正引等[5-7]发现此过程可能与SWT保护肝细胞有关，SWT可能通过抑制Caspase3及Caspase8激活、降低BAX和FAS基因的表达，从而减少肝细胞凋亡。

一些研究者则从骨髓造血角度阐明了SWT补血作用的机制。一方面，SWT可通过上调骨髓细胞中的BCL2、BCL-xL蛋白的表达，同时降低骨髓细胞凋亡率，提高外周血象，从而发挥补血作用[8]。另一方面，SWT可通过增加白介素-3(interleukin-3，IL-3)的分泌，抑制γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌，从而促进骨髓细胞进入细胞周期，特异性增强造血功能，从而介导骨髓生成[3]。这些研究也从现代医学角度阐明了中医“肾藏精，骨生髓，髓生肝(血)”理论的客观性。

1.2 雌激素样作用

体内、体外实验[9-12]均表明SWT具有雌激素样作用。卢迪等[9]用含药血清作用于大鼠原代成骨细胞(rats osteoblast，ROBs)，证明了SWT可能通过提高G蛋白偶联雌激素受体(GPER)介导的下游信号通路磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/AKT的表达，从而发挥雌激素样效应。崔丽霞等[10]在此基础上，进一步证明了通过介导表皮生长因子受体(EGFR)/GPER/PI3K/AKT途径影响下游的效应分子cyclinB1和cyclinD1的表达，进而完成DNA的复制，使细胞有丝分裂顺利进行，为SWT防治女性绝经后骨质疏松提供了实验证据。

在动物实验中，SWT主要用于治疗痛经、子宫出血、更年期骨质疏松[11]等动物模型。卢迪等[12]发现SWT能增加子宫重量和指数，在整体动物水平同样表现出雌激素样效应。SWT的雌激素样作用间接表明了SWT对卵巢功能的保护作用，从而促进卵巢雌激素的分泌。结合前文探讨的内容可大胆猜想SWT对卵巢的保护作用是通过其“补血”的成分促进了卵巢的血管生成。目前尚缺乏SWT对卵巢的具体作用及机制研究。

1.3 抗氧化

近年来，老年血管性痴呆(vascular dementia，VD)患病率越来越高。在不同方法复制的VD动物模型上发现，SWT可显著改善动物模型空间学习记忆能力[13-17]。经SWT治疗后，海马CA1区椎体细胞缺失减轻，神经纤维排列整齐，仅少数细胞核固缩[15]，这可能与SWT调节动物模型的海马乙酰胆碱酯酶(AChE)含量，促进脑组织中脑源性神经营养因子(BDNF)和表皮生长因子(ECF)[14，17]、5-羟色胺(5-HT)表达，降低内皮素-1(ET-1)含量，同时促进血管内皮生长因子A(VEGFA)含量以及降低全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数等有关[15]；由此证明SWT改善VD的机制可能是调节神经递质，同时改善大脑血流状态。梁涢[16]则认为SWT保护海马组织可能是SWT增加脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活力，消除体内有害的自由基，从而达到抗氧化的作用。无论是改善大脑神经递质，还是改善血流状态，或者发挥抗氧化功能，以上研究均表明SWT能保护大脑，延缓大脑“衰老”。

1.4 参与肝脏代谢

马增春等[18]通过研究SWT及其有效成分对大鼠肝脏主要药物代谢酶的影响发现，SWT对CYP1A2酶活性具有诱导作用，对CYP2B6、CYP2B1酶活性具有抑制作用。对于非酒精性脂肪肝动物模型[19]，SWT能升高GSH-Px、SOD活性，降低丙二醛(MDA)、游离脂肪酸(FFA)，调节小鼠血脂水平，改善脂质代谢紊乱，提高肝脏抗氧化能力，从而起到控制非酒精性脂肪性肝病进展及其恶化程度的作用。对于酒精性脂肪肝动物模型[20]，SWT能显著提高模型小鼠的体重，改善肝脏组织外观(表面光滑，颜色加深)，降低血清中的ALT、AST和TG含量，并且呈剂量依赖性。由此表明，SWT对肝损伤具有一定的保护作用。证明了SWT“养肝”、“疏肝”理论的客观性。

1.5 活血

SWT作为养血活血的经典方剂，若制作过程不同，其活血效果会有差异。研究[21]发现SWT各成分均能不同程度降低全血黏度和血浆黏度，其中SWT醇沉上清液的效果最为显著，其次是当归-川芎蒸馏液，最后是SWT水煎液。贾酶等[22]通过比较SWT不同溶剂提取部位对急性血瘀模型大鼠血液流变学、凝血功能和血小板系统的影响，进一步发现乙酸乙酯部位是SWT活血祛瘀最为有效部位。虽然SWT中的当归、川芎含有活血成分，然而二者蒸馏液的“活血”效果不如SWT醇沉上清液，这可能是由于SWT中还有熟地黄(补肾益气)成分，单用“活血药”靶向治疗“凝血状态”不如“君臣佐使”组方用药疗效显著。由此亦体现出中医方剂理论的优越性。

2 临床研究

2.1 血虚

临床上SWT用于单纯血虚患者的疗效是显著的，总有效率均可达到95%以上[23-25]。相关研究[24-25]还表明SWT传统煎剂与配方颗粒剂比较，差异无统计学意义；说明不同制剂对SWT的最终疗效并无影响。在治疗贫血的同时，还发现SWT能改善癌症晚期患者生活质量，延长生存期[23]；由此表明中医血虚证并不完全等同于西医的贫血。贫血多表示一个症状，而不是一个疾病；血虚多是一类证候的总称，以气血两虚为主要证型，由于血虚，导致气无血的依附，进而发生气虚。SWT的补血益气作用改善了血虚引起的一系列症状。

2.2 恶性肿瘤

有2项研究[26-27]分别对60余名晚期胃癌患者进行分组，证明SWT对胃癌术后早期营养状态及免疫功能的改善效果。褚松龄等[28]使用四物合剂同样证明了SWT能提高免疫力，其中川芎中可能含有调节免疫力的主要成分。SWT还运用于恶性肿瘤化疗后出现的便秘[29]。在不同的疾病中，SWT发挥着异病同治的效果。这是由于这些恶性肿瘤患者不同症状的病机是类似的，均是气血生化不足引起的，瘀亦是由于气虚无力、久虚则瘀引起的，因此SWT才能发挥其补肾益气、养血活血的作用，改善肿瘤患者症状。

2.3 妇科疾病

由于SWT有调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱的作用，因此SWT广泛运用于妇科疾病的治疗，如月经不调、更年期骨质疏松、痛经等。一些研究人员[30-32]使用SWT配方颗粒治疗更年期功能性子宫出血，能快速降低患者的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平[31]，明显改善子宫内膜厚度[32]，治疗子宫出血有效率可达到90%以上，明显高于对照组。还有研究[33-34]发现，采用SWT联合针对性护理干预治疗绝经后骨质疏松症患者能有效地改善患者不良情绪，从而提高治疗效果。综上表明了SWT“补肾、益髓”具有客观性，通过促进大脑性激素的分泌，从而达到治疗作用。

SWT的活血化瘀作用理论广泛运用于妇科临床，并且效果显著。马晓棠等[35]经阴道彩色多普勒超声检测观察SWT对不明原因复发性流产(URAS)患者子宫动脉血流的影响，结果发现对其有显著改善作用，降低患者子宫动脉血流阻力，效果与阿司匹林相当。采用SWT联合非甾体类抗炎药物治疗同样可以明显改善凝血功能，从而提高患者生活质量。

2.4 其他

根据SWT的补血、活血特性，一些外科医生将SWT用于高龄骨折术后治疗，效果显著[36]。焦锋[37-38]及籍庆军[39]发现SWT可以明显减少行PFNA手术的老年股骨转子间骨折及粗隆间骨折患者的隐性失血量。吴智敏[36]在此研究基础上进一步发现SWT可以明显提高骨折愈合率以及改善凝血功能，促进骨代谢。股骨转子间与股骨粗隆间均是血液丰富的部位，高龄患者骨折后常因凝血或隐性失血导致预后不佳。SWT可改善患者血液循环状态，补血益气，使得气有所依、血有所行；同时，肾主骨，SWT“补肾、益髓、生(肝)血”，共同促进了骨骼的愈合。

3 总结和展望

SWT由熟地黄、当归、白芍、川芎组成，重点围绕补肝益肾、活血疏肝两个治法进行配伍。本方所治病位主要在肝，兼顾补肾。根据“熟芍”与“归芎”的配伍比例不同，从而对“肝藏血”、“主疏泄”各有侧重。若重用“熟芍”，则此方重在补血养肝；若重用“归芎”，则此方重在疏肝活血。因此，药物配伍剂量的不同，影响着不同疾病的最终疗效。根据所纳入的文献可以发现，使用SWT治疗的疾病其病机具有共同特点，一是“虚”，再是“瘀”。所有疾病的病机几乎均围绕此两者，不同在于各有侧重；治疗血虚患者重在补血合营，多虚多瘀则配以“归芎”。

综上所述，SWT内涵丰富，治法一在“补血”，二在“活血”。基于“虚”、“瘀”的病机，SWT可“一方多治”，在多类疾病中运用，达到“异病同治”的效果。针对不同疾病，合理配伍各种药物方能使SWT的疗效达到最佳。未来可能还需要进行更多深入研究，以期给临床医师谴方用药提供理论与事实的依据。