微无创消融技术治疗早期乳腺癌

张彩， 王智彪， 丁强

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。随着乳腺影像技术的进步和社会经济的发展，越来越多的乳腺恶性肿瘤在直径很小时即被发现。相应的，乳腺癌的手术治疗在近几十年也发生了根本性的变化。对原发肿瘤，从最早期的根治性乳房切除术(扩大根治性乳房切除术)发展为改良根治性乳房切除术，再到仅切除乳房肿瘤的保乳手术；对淋巴结的管理，从常规腋窝淋巴结清扫(axillary lymphnode dissection，ALND)转变为前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)活检，并仅针对SLN阳性患者进行ALND[1-2]。针对早期乳腺癌，切除乳房肿瘤的保乳手术及术后局部放疗已成为目前主要的治疗手段。

在该背景下，研究者对非手术微无创技术消融治疗早期乳腺癌展开了大量的探索，旨在证明微无创消融治疗不仅可以达到与保乳手术相同的疗效，而且具有更佳的保留乳房外观完整性和对称性的效果。并且，非手术消融乳腺癌还具有其他潜在优势，包括简化治疗过程、减少麻醉风险、降低护理成本、提高患者舒适度等。微无创消融技术是指使用经皮或体外方法，把破坏性能量传递到乳房病变处，使所有靶向乳腺癌细胞被完全破坏；物理能量可以将肿瘤组织的温度升高到56～100 ℃，产生凝固性坏死，或者将目标肿瘤的温度降低到冰点，杀灭肿瘤细胞。根据能量来源的不同，微无创消融技术主要可分为以下几类：射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、冷冻消融(cryoablation)、激光消融(laser ablation，LA)、微波消融(microwave ablation，MWA)和高强度聚焦超声消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)[3]。

1 射频消融(RFA)

RFA是将电极放置到肿瘤内部，流经电极的高频交流电引起离子搅动，引发摩擦热和热损伤，使组织瞬间产生凝固性坏死。RFA用于乳腺癌消融的报道最早见于1999年，Jeffrey团队[4]对5名患有局部晚期乳腺癌的女性在手术中先使用RFA，再切除病灶，术后病理证实，肿瘤细胞死亡。此后，多个欧洲或美国的研究者通过可行性研究，均认为RFA消融可用于治疗边界清楚的小乳腺癌(≤2 cm)。但此类早期研究的患者入组量少，且RFA治疗后均行手术切除病灶，疗效需经病理HE染色或NADH染色证实，未达到完全微创。随后，研究者开始尝试对早期乳腺癌仅行RFA消融，而不切除局部病灶。Head等[5]对4例年老女性触诊不可及(仅表现为乳房X线摄影密度改变)的乳腺癌用RFA成功消融；其中3例患者在消融后未行手术，经随访7年无局部肿瘤复发或再生长。日本学者在2018年的一项多中心、大样本的回顾性研究中报道，386例直径≤3.5 cm的乳腺癌患者接受RFA治疗，中位随访时间50个月，他们发现，直径>2 cm的乳腺癌同侧肿瘤复发率(10%)高于≤2 cm的乳腺癌(2.3%)。并且，在RFA治疗5年后，同侧乳房肿瘤无复发率在直径≤1 cm、1.1～2.0 cm和>2.0 cm分别为97%、94%和87%[6]。这提示RFA治疗≤2 cm的乳腺癌具有良好的应用前景，但仍需对该微创技术进行优化，收集长期随访数据以观察患者的总生存率和局部复发率。

在RFA操作过程中，由于肿瘤组织瞬间产生大面积凝固性坏死，导致实时超声下病变边界完全模糊。因此，在判断是否对病变达到完全消融时，难以界定消融范围与病灶边缘的距离。RFA相关并发症包括：皮肤瘀斑、皮肤烧伤、肌肉灼伤、继发性脂肪坏死、伤口感染、乳腺炎等，发生率在2%～10%[7-8]。此外，因电极插入不当造成气胸是RFA相对严重的并发症。

2 冷冻消融(Cryoablation)

冷冻探针是一种高压闭环气体膨胀系统，通过气体的快速膨胀导致温度变化(焦耳快速冷却-汤姆逊效应)，从接触探针尖端的组织中除去热量。冷冻消融是将冷冻探针置于肿瘤中心，使肿瘤细胞温度迅速下降至冰点以下；在反复冻融的过程中，造成肿瘤细胞膜破裂、细胞器损伤，最终导致肿瘤细胞死亡，未被直接冷冻伤致死的细胞也可能继发细胞凋亡。冷冻效应还可诱导局部微血管破坏和血小板聚集，引发血流淤滞[9]。对于较小的肿瘤，通常将单个探针在超声引导下穿过病灶中心；对于较大的肿瘤，则可以通过放置多个探针对细胞产生冷冻效应。

冷冻消融治疗乳腺癌最早是用于晚期乳腺癌的局部姑息性治疗。Pfleiderer团队在对15例乳腺癌患者的16个肿块进行冷冻消融后,采取外科手术方式切除肿瘤标本，最终病理显示，其中5个直径<16 mm的肿瘤得到完全消融，另外11个直径>23 mm的肿瘤则仅得到部分消融。在此结果上，该团队进行了第二次临床探索性试验，将入组标准定为肿瘤直径≤15 mm，入组的29例患者的术后病理证实肿瘤组织得到100%的消融[10-11]。其他研究团队也得到了相似的实验结果。Sabel等[12]进行的一项多中心临床试验中，27例患者在接受冷冻治疗后7～35 d行手术切除病灶，其中78%(21例)患者的肿瘤组织完全消融。在病理结果证实冷冻技术可消融乳腺癌细胞的研究基础上，部分学者开始探索对乳腺癌仅行冷冻消融而不做手术切除的临床疗效。Littrup等[13]用冷冻消融治疗11例拒绝手术患者的22个肿瘤病灶，在超声或CT引导下，操作者向肿瘤内放置多个冷冻探针，获得对所有病灶的成功消融，随访18个月未发现肿瘤局部复发。

从已有的报道中可以看出，冷冻消融治疗乳腺癌多采用单一的冷冻探针消融直径较小的早期乳腺癌，若想让冷冻消融术替代切除乳房肿瘤的保乳手术，首先需明确随访过程中超声和MRI技术作为影像病理学代替病理诊断的可靠性，同时虽有证据显示冷冻消融对合适的病例可100%灭活肿瘤细胞，但尚缺乏冷冻消融治疗乳腺癌后长期随访患者的总生存率和无瘤生存率等报道。另外，对肿瘤组织进行冷冻治疗后，病变组织的吸收等转归情况目前报道较少；而且，乳腺癌经冷冻治疗后，如需结合局部放疗，其时机的选择以及对放疗效果和并发症发生率的影响等问题仍需进行临床试验探索。

3 激光消融(LA)

LA的原理是将具有尖端的激光纤维穿过套管针插入乳腺肿瘤中，然后将激光直接传递并扩散到目标病灶，由激光光子和组织分子之间的相互作用产生热效应。同时，激光的吸收导致激光能量转换成热量，这提高了组织温度并产生热消融区域。

Akimov等[14]在1998年首次报道了采用LA治疗35例乳腺癌患者，其中28例于消融后行手术切除病灶，另7例未做进一步处理。在28例做术后病理检查的患者中，报道并未提及肿瘤达到完全消融的患者数量，而在剩下仅行LA的患者中，有5例实现了局部肿瘤控制，治疗并发症则出现了1例皮肤烫伤和1例肿瘤内气体破裂，造成皮下气肿。Dowlatshahi团队[15]对56例肿瘤直径≤23 mm的乳腺癌患者在手术切除病灶前采用MRI引导下LA治疗，病理结果显示约有30%的病灶中有肿瘤组织残留。Haraldsdottir等[16]在对24例患者行类似的治疗时也发现，仅有3例患者在ILT治疗后达到了完全消融。因此，虽然LA的优点是光纤可与磁共振(MRI)兼容，允许MRI引导成像，提高监控图像的清晰度，但早期的研究结果并未得到令人满意的肿瘤消融效果。对使用激光治疗早期乳腺癌(特别是直径≤2 cm)，可能仍然需要进行多中心、大样本的临床Ⅰ期试验，以获取更多、更有意义的临床证据。

4 微波消融(MWA)

MWA主要有两种方式：聚焦微波相控阵(focused microwave phased array，FMPA)热疗法和经皮微波热凝固(percutaneous microwave coagulation，PMC)。

FMPA是通过将乳房放置在两个微波相控阵波导施加器之间，并受到一定程度的挤压。微波通过组织和细胞内水分子的快速搅动产生介电热，导致热诱导的凝固性坏死。与含水量较低的正常乳腺组织相比，含水量较高的乳腺癌细胞对微波产生的热量更敏感，会被微波优先加热并破坏[17]。虽然FMPA跟高强度聚焦超声消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)类似，聚焦的微波能量无需通过探针传递至肿瘤靶区，但为了监控肿瘤中心温度及皮肤温度，仍需向肿瘤组织的中心处插入一根测温探针，以及在乳房皮肤表面和乳头上贴放多个测温探针。临床使用FMPA消融的经验很少，大部分报道来自单一团队。Gardner等[17]对10例乳腺癌患者的试验性研究发现，在经FMPA治疗后，4例患者表现为40%～60%的肿瘤组织坏死；在剩下的6例患者中，有3例发现细胞凋亡证据，而另3例既未发现组织坏死，也未检测到细胞凋亡。该团队在他们的接下来的一项前瞻性、多中心、非随机剂量递增的临床Ⅱ期研究中，对25例肿瘤直径<3 cm的乳腺癌患者行FMPA治疗后切除肿块发现，68%的患者出现肿瘤组织坏死，其中2例患者的肿瘤组织得到完全消融[18]。FMPA造成肿瘤坏死率不甚理想的原因可能在于，肿瘤中心温度在实施FMPA过程中，基本波动在43～49 ℃，未能达到引起蛋白质凝固性坏死的最低温度。因此，对该方法的研究和临床应用在21世纪初之后，逐渐被摈弃。

PMC消融乳腺癌的基本原理与FMPA一致，即微波能量可优先加热和损害高水分含量的乳腺癌组织，其区别在于PMC是将可发射微波能量的探针直接插入肿瘤内部，从而可在短时间内产生使蛋白质变性或细胞凝固性坏死的高温。我们团队对微波消融乳腺癌的研究发现，对≤3 cm的单发浸润性导管癌，超声引导下PMC的完全消融率可达95%[19-20]。然而，其并发症有皮肤烧伤和胸大肌热损伤。因此，需要大样本、前瞻性研究来进一步证明PMC的临床有效性和安全性。

5 高强度聚焦超声消融(HIFU)

HIFU是一种真正的非侵入性无创消融技术，其不需要在肿瘤部位微创放置导管或探针。通过将高能量的超声聚焦，HIFU在焦点处达到很高的声强，使声能迅速被肿瘤组织吸收并转化为热能，局部温度瞬间(0.5～1 s)升高至65 ℃以上，使靶区蛋白质变性、细胞凝固性坏死，而超声束经过的正常组织及靶区周围组织不产生损伤或损伤很小。HIFU可分为MRI引导和实时超声引导两种监控方式。Gianfelice团队[21]发现，在接受MRI引导下HIFU治疗的12例直径≤3.5 cm乳腺癌患者中有4例完全消融(33.3%)。而Furusawa等[22]在采用MRI引导下HIFU消融乳腺癌并于消融后行乳房切除术，术后病理证实53.5%的患者实现了完全消融。Wu等[23]对23例乳腺癌患者行超声引导下HIFU治疗并在14 d内行改良根治术；其消融方案包括消融肿瘤和外周1.5～2.0 cm的正常乳腺组织，病理结果显示所有肿瘤实现了100%消融，提示在使用HIFU根治性治疗乳腺癌时，需达到较宽边缘的扩大范围消融。这一令人鼓舞的结果引导研究者开始进行HIFU治疗后不切除病灶的无创治疗乳腺癌的临床试验。Furisawa团队报道了21例接受MRI引导的HIFU但无手术切除的患者，在中位观察期为14个月的范围，仅有1例针吸活检提示为黏液癌的患者局部复发。他们接下来又入组了47例肿瘤最大径≤1.5 cm的乳腺癌患者，采用MRIg-HIFU+局部放疗，中位随访时间43个月时，未见复发[24]。Wu等报告了[25]一项临床试验的长期数据，22例患者接受超声引导的HIFU治疗，并联合化疗、放疗或内分泌治疗，随访5年发现，无复发生存率为89%，且患者对乳房外观满意度为94%。

HIFU作为完全无创的消融技术，具有其独特的优势，包括：①聚焦超声可以术中实时监控，包括超声和MRI；②通过超声造影或增强MRI，术后即刻评价坏死灶边界；③必要时可重复性治疗；④众多标准的治疗方法可以补救，聚焦超声术后均不是禁忌证；⑤患者术后恢复快，可作为日间手术，成本效果比好，具有卫生经济优势。但是，它也存在一定的挑战与风险：HIFU治疗过程中要求靶区组织尽可能维持静止状态、减少移动，否则容易造成治疗脱靶，从而不能实现完全消融；其次，虽然对肿瘤边缘扩大范围的消融可实现根治性治疗，但消融范围增加的同时也增加了声通道内组织(如：皮肤、胸壁等)损伤的风险。因此，对合适患者的严格筛选，以及探索HIFU局部治疗结合化疗、放疗或内分泌治疗的综合治疗方案，可能是保证HIFU成功应用于乳腺癌临床治疗的关键，也是未来研究的热点。

6 结语

虽然以上几种微无创技术各自具有独特的优点，并已开始用于体内多种恶性肿瘤的消融，但在早期乳腺癌的应用中仍面临着一些共同的障碍，值得研究者思考。首先，乳腺癌保乳手术作为早期乳腺癌治疗指南里的“金标准”，其手术效果佳、术后生存率高、局部复发和转移率低，几乎没有给其他治疗方式留有足够的可替代空间。若想使新兴的微无创技术代替保乳手术，则必须证明这些微无创技术与保乳手术相比，具有更高的术后生存率或更低的局部复发和转移率，同时显示出其在保留乳房外观美容效果上的独特优势。其次，技术操作的便捷性影响操作者的掌握程度。操作步骤越复杂的技术，需要对从业者更长周期的培训、更多病例数的练习，这会在一定程度上影响掌握该技术的医者人数，从而影响该技术的使用和推广。而治疗过程的舒适度则决定了患者的接受度。与全身麻醉相比，仅需要局麻或镇静镇痛的微无创治疗更易被患者所接受。最后，微无创治疗乳腺癌，对接下来的局部放疗有何影响；微无创局部治疗病灶，如何与全身性辅助治疗相结合；微无创治疗前后的乳房影像学诊断是否可靠，这些问题在大范围应用微无创技术治疗早期乳腺癌之前，均需更加深入的探索。

综上，早期乳腺癌的微无创消融技术显示出极有潜力的临床前景，在把这些技术作为保乳手术的可行替代方案之前，仍需要设计和实施多中心、前瞻性、长时间随访的临床试验，以获取更多更可靠的数据，证明微无创技术不仅具有与保乳手术局部控制肿瘤的等效性，还存在其独有的潜在优势。