乳腺癌内乳淋巴结精准分期与个体化治疗

邱鹏飞， 王永胜

乳腺癌内乳淋巴结(internal mammary lymph node, IMLN)作为仅次于腋窝淋巴结(axillary lymph node, ALN)的重要引流途径，是确定乳腺癌分期、预后和辅助治疗方案的重要依据[1-2]。目前，我们对乳腺癌原发肿瘤及ALN的处理已经接近个体化水平[3-4]，但是由于缺乏评估IMLN转移状况的微创技术，常导致分期不准确、治疗不足或过度。随着乳腺癌诊疗模式的日趋完善，针对IMLN的处理也经历了激进处理—完全忽略—重新评估的演变过程。上世纪四五十年代，在传统乳腺癌根治术的基础上增加IMLN清扫构成了乳腺癌扩大根治术，那时针对IMLN的局部处理理念为最大限度的外科干预[5]。但是，IMLN清扫术大大延长了手术时间，除了要求手术医生具备更多手术经验和较高手术技巧外，术中和术后并发症也随之增多，并且在缺乏有效的全身治疗支持的时代背景下，额外的IMLN处理并没有改善患者的预后[6]。随后，乳腺癌改良根治术和保乳手术逐渐兴起，IMLN渐渐退出了临床应用。近年来，新型化疗药物和靶向药物的出现使乳腺癌患者的生存不断改善，随着精准放疗技术和微创外科技术的日趋优化，在优效全身治疗支持的背景下，针对IMLN的诊断和处理再次成为乳腺癌领域研究的焦点问题。

1 内乳淋巴结转移状况及预后意义

1952年开始实施的乳腺癌扩大根治术的众多研究显示[6-7]，IMLN的总体转移率为18%～33%，且大多数伴有ALN转移，同时确实存在一部分IMLN转移的患者并无ALN转移，其发生率仅为2%～11%。目前的治疗标准很可能导致对这部分患者的治疗不足。另一方面，Cranenbroek等[8]通过对近6 000例乳腺癌患者的随访结果发现，仅有6例患者出现IMLN复发[细胞学和(或)CT扫描证实]，复发前均无远处转移，其中5例在研究随访期间发生远处转移。笔者认为,尽管IMLN在多数患者中未得到针对性治疗，但临床上IMLN复发的风险几乎可以忽略不计。Chen等[9]分析8 867例接受胸部CT检查的乳腺癌患者发现，IMLN复发率仅为1.5%。典型的CT表现为IMLN肿大伴局部肿块和胸骨侵蚀，主要位于第2、3肋间。肿瘤体积小(HR=0.5; 95%CI：0.4～0.8;P=0.002)和激素受体阳性(HR=0.6; 95%CI：0.4～0.9;P=0.006)是IMLN延迟复发的独立影响因素。上述资料中显示出乳腺癌患者IMLN复发的比例较低，远远无法和早期乳腺癌扩大根治术资料所报道的18%～33%IMLN转移率相匹配。导致这一差异的原因可能归因于临床上对于IMLN复发和(或)转移的低估[10]，以及现代有效全身治疗和放射治疗对于区域淋巴结复发和(或)转移的贡献。

既往的研究结果证实，IMLN的转移状态是乳腺癌分期的重要依据之一，也是乳腺癌重要的独立预后指标，IMLN转移患者的预后较差[1,6]。Colleoni等[11]对8 422例乳腺癌患者中位随访11年的研究结果证实，肿瘤位于内侧象限比其他位置的10年无病生存率更低(46%vs. 48%,P=0.01)，10年总生存率更低(59%vs. 61%,P=0.04)；这种差异在调整其他预后因素后明显增大，无病生存率(HR=1.22; 95%CI：1.13～1.32;P=0.000 1)，总生存率(HR=1.24; 95%CI：1.14～1.35;P=0.000 1)。但是没有足够的证据表明内侧象限肿瘤更具有侵袭性，导致预后差异的原因可能是对IMLN的治疗不足。Wang等[12]回顾性分析1 977例乳腺癌患者(514例接受IMLN放疗或清扫)，发现IMLN阴性患者的无病生存期优于IMLN阳性患者(HR=1.87; 95%CI：1.05～3.34)，在调整患者、疾病和治疗相关因素后发现差异无统计学意义(HR=0.99; 95%CI：0.49～2.00;P=0.97)，且所有接受IMLN清扫和全身治疗的IMLN阳性和阴性患者的无病生存期差异无统计学意义。Veronesi等[6]分析乳腺癌IMLN清扫的数据显示，IMLN和ALN均无转移时比单一转移时预后好,IMLN或ALN单一转移时两者预后相似，IMLN和ALN均有转移时预后最差，认为无论ALN状态如何，IMLN转移均有独立的预后意义。因此，既往单纯依靠ALN状态指导乳腺癌辅助治疗方案的策略很可能会导致治疗不足或过度，联合IMLN和ALN分期可以进一步优化乳腺癌患者的区域淋巴分期，从而制定更为精准的个体化治疗策略。

2 内乳淋巴结局部区域处理

2.1 内乳淋巴结外科治疗 乳腺癌扩大根治术曾是明确IMLN转移状况的标准术式，该术式是在乳腺癌根治术的基础上，同时切除第2～4肋软骨，清除第1～4肋间的内乳血管及血管周围的淋巴脂肪组织。传统的扩大根治术包括胸膜内法(Urban法)和胸膜外法(Margonin法)，两种术式的区别在于胸膜外法可以保留胸膜，相应的减少了并发症的发生率，而胸膜内法术后的胸膜缺损区域需要用阔筋膜修补。在乳腺癌辅助治疗整体缺乏的时代背景下，该术式在增加损伤的同时并未显著改善乳腺癌患者的总生存期[6]。由此也导致外科医生对IMLN的关注度逐渐降低。随着蒽环类及紫衫类化疗药物和曲妥珠单抗等分子靶向药物的出现，乳腺癌的治疗迈入了分子分型指导下的个体化精准治疗时代。对多数患者而言，优效的全身治疗能够降低远处转移导致的死亡风险，但更重要的是全身治疗之后合理的局部区域治疗，使患者有更大的生存获益。因此，我们需要重新考量IMLN的局部区域处理与生存获益的关系。

近年来，胸腔镜技术在乳腺癌领域的应用为IMLN清扫术提供了新的途径，Long等[13]应用胸腔镜技术对50例肿瘤位于中央或内侧象限的患者进行IMLN清扫，发现20例患者IMLN转移，其中6例仅有IMLN转移的患者辅助化疗升阶梯。Qi等[14]对314例接受经肋间IMLN活检和23例接受胸腔镜下内乳淋巴结切除患者的分析结果显示：63例(18.69%)患者IMLN转移，其中28例(44.44%)患者的淋巴分期改变，15例(23.81%)患者的术后综合治疗策略改变。相比于传统乳腺癌扩大根治术，胸腔镜IMLN清扫乳腺癌切除术能够以更小的损伤评估乳腺癌IMLN状态，切除范围更广，有助于进行精确的肿瘤分期、预后评估和选择化疗或放疗方案，但其对于患者远期生存的影响仍待进一步随访观察。Morrow等[15]认为，有效的全身治疗可以改善淋巴结阳性可手术乳腺癌患者的生存，因此，明确IMLN转移状况具有重要的临床意义。尽管IMLN切除或活检不作为乳腺癌的标准治疗模式，仍建议符合下列条件的患者进行IMLN活检：①患者可能需要接受化疗；②原发肿瘤位于中央区或内侧象限，或位于外侧象限但肿瘤>2 cm；③腋窝淋巴结清扫术中高度可疑的淋巴结快速病理为阴性。此建议首次提出了基于IMLN组织学诊断指导后续辅助全身治疗和放射治疗的理念，至今对判断哪些患者可自化疗或内乳放疗(IMLN-RT)中获益仍有指导意义。

2.2 内乳淋巴结放射治疗 随着系统治疗的不断优化，目前分子分型指导下的优效全身治疗能够降低远处转移导致的死亡风险，这也许会导致局部区域治疗的绝对获益降低，但全身治疗后合理的区域治疗同样也意味着更大的生存获益和更小的复发风险。随着放射治疗技术的持续改进及其设备的不断更新，精准放疗时代IMLN-RT所导致的心脏损伤风险已较上世纪八九十年代大大降低。因此，近年来国内外的多项研究显示出IMLN-RT对乳腺癌患者的生存获益。Budach等[16]对EORTC 22922/10925、MA.20和FRENCH三项大型临床试验的荟萃分析显示，针对高危乳腺癌患者[ALN阳性和(或)中央或内侧肿瘤]进行IMLN和内侧锁骨上淋巴结放疗可以显著改善OS(HR=0.88;95%CI:0.78～0.99;P=0.031)，DFS(HR=0.86; 95%CI：0.78～0.95;P=0.003)和DMFS(HR=0.84; 95%CI:0.75～0.94;P=0.002)。DBCG-IMN研究为了避免IMLN-RT的心脏损伤，将3 089例ALN阳性患者分为试验组(右侧乳腺癌接受IMLN-RT)和对照组(左侧乳腺癌不接受IMLN-RT)，中位随访8.9年,结果显示，IMLN-RT显著改善乳腺癌患者OS(75.9%vs. 72.2%,P=0.005)并降低乳腺癌死亡风险(20.9%vs. 23.4%,P=0.03)和远处复发风险(27.4%vs. 29.7%,P=0.07)[17]。Wang等[18]的真实世界研究回顾性分析了872例接受手术+辅助化疗+辅助胸壁或乳房和区域淋巴结放疗的患者(390例接受IMLN-RT)，中位随访98个月的结果显示，IMLN-RT可以显著改善患者的DFS(75.9%vs. 64.9%;P<0.001)，根据倾向评分匹配，两组患者基线特征分布平衡后，DFS(78.8%vs. 60.6%;P<0.001)和OS(82.7%vs. 75.1%;P=0.015)同样得到显著改善。

基于循证医学证据的支持，《NCCN乳腺癌临床实践指南》在2016年对IMLN-RT的推荐作出更新：早期浸润性乳腺癌患者术后辅助放疗，ALN转移数目≥4枚的推荐行IMLN-RT(Ⅰ类证据)，ALN转移数目1～3枚的强烈考虑行IMLN-RT。这一改变意味着IMLN-RT的预后价值得到了指南制定专家组的广泛认同。然而，这种借助ALN转移状况判断IMLN转移风险，进而指导IMLN-RT的做法存在一定局限性，因为低风险并不能排除IMLN转移，而高风险也不意味着IMLN转移。本中心对乳腺癌扩大根治术资料的回顾性分析显示，患者ALN阳性数目分别为0、1～3和≥4枚时，IMLN转移风险分别为9.2%(4.4%～16.8%)、19.6%(8.8%～6.7%)和38.3%(36.8%～46.2%)[19]，提示在ALN阴性患者中，仍有9%左右的患者存在IMLN转移，同时在ALN阳性≥4枚的患者中，仍有约60%的患者IMLN无转移。因此，仅仅依靠转移风险[ALN阳性和(或)中央或内侧肿瘤；缺乏组织学诊断]来确定IMLN-RT的指征很可能会导致治疗过度或不足。考虑到IMLN-RT所导致的心、肺损伤，个体化的选择可以从IMLN-RT中获益的人群十分必要，依靠IMLN的组织学诊断显然要优于单纯的选择高危患者。

3 内乳前哨淋巴结活检术

乳腺癌前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy，SLNB)在乳腺外科领域具有里程碑式的意义，随着前哨淋巴结概念的提出，乳腺癌外科治疗的理念已从最大的、可耐受的局部区域治疗转向最小的、有效的局部区域治疗。目前，腋窝前哨淋巴结活检术(axillary sentinel lymph node biopsy, A-SLNB)已成为乳腺癌ALN的标准处理模式，随着循证医学证据的不断积累，A-SLNB不仅在ALN阴性的乳腺癌患者中可以安全替代腋窝淋巴结清扫术，同时在1～2枚ALN阳性或者新辅助化疗腋窝降期后也可以有条件的替代腋窝淋巴结清扫术。内乳前哨淋巴结活检术(internal mammary sentinel lymph node biopsy, IM-SLNB)则可能以最小的风险评估IMLN转移状况，完善乳腺癌的淋巴分期并进一步指导后续治疗策略。虽然自第6版AJCC指南开始就已经纳入IM-SLNB的概念，但国内外对是否应常规开展IM-SLNB仍然存在很大争议[20]，焦点在于IM-SLNB显像率、适应证和准确性三方面的因素。

3.1 内乳前哨淋巴结显像率 传统的示踪剂注射技术分为浅表注射(皮内、皮下、乳晕区)和深部注射(瘤周、瘤内和瘤下)，既往研究显示浅表注射技术几乎不能使内乳前哨淋巴结(internal mammary sentinel lymph node, IMSLN)显像，而传统的深部注射技术虽然可以使少部分IMSLN显像，但显像率仍然远远无法满足开展IM-SLNB的临床需求[21-22]。为了解决IMSLN显像率低的问题，本中心尝试改良传统核素示踪剂的注射技术[23]：首先，我们将核素示踪剂注入乳腺的两个不同象限的腺体实质内，考虑到注射点需要乳腺腺体组织相对丰富，且尽可能避免LSG和(或)γ探测仪定位时注射点放射性浓集掩盖腋窝和内乳的SLN“热点”，我们将注射部位选择在乳腺6点和12点位，距乳头2～4 cm处；其次，乳腺深部淋巴引流与腺体致密度相关，保证注射点较高的组织张力有助于提高显像率并缩短显像时间，我们在保证核素示踪剂的放射性强度不变的情况下，通过增加注射体积来进一步提高IMSLN显像率；最后，我们使用超声引导确保核素示踪剂注射深度(乳腺腺体实质内)的准确性，避免因注射过浅(至皮下)不能保证内乳引流，又防止了注射过深(至乳房后间隙)造成核素弥漫扩散并影响术中探测。我们将这一改良后的示踪剂注射技术命名为“新型示踪技术”，前期137例单中心研究结果初步证实，“新型示踪技术”对比传统核素示踪剂的瘤周腺体内注射技术可以显著提高IMSLN显像率(70.9%vs.13.8%,P<0.001)[24]。目前正在开展的新型示踪技术引导乳腺癌IM-SLNB的多中心前瞻性临床研究(CBCSG026、NCT03541278)已完成591例患者入组，研究结果显示新型示踪技术具有较高的IMSLN显像率(66.0%)，各研究中心可重复性良好且均达到研究预设目标；另外，IM-SLNB的成功率高(97.2%)，操作耗时较短(中位时间7 min)，并发症较少(血管损伤率3.2%和胸膜损伤率6.9%)，且术者在完成第1阶段(20例)的学习曲线后可以熟练掌握该技术操作。

3.2 IM-SLNB适应证 目前，国内外指南和规范中尚未明确规范IM-SLNB的适应证，导致临床实践和研究中仍参照A-SLNB的经验，仅在临床ALN阴性患者中进行。既往有关IM-SLNB的临床研究显示[21-22]，在临床ALN阴性的患者中开展IM-SLNB，仅有8%～21%的患者存在IMSLN转移，且多数患者伴有ALN转移，仅IMSLN转移而无ALN转移导致患者区域淋巴分期由N0向N+转变的约占4%(1%～15%)。因此，如果IM-SLNB仍然参照A-SLNB适应证，将导致IMSLN转移率较低、系统治疗和放射治疗调整率较少，这使得IM-SLNB的临床价值大大降低。多数乳腺癌IMLN转移相关因素分析的研究显示，ALN转移状况是IMLN转移最重要的预测指标，且IMLN转移风险随ALN转移数目增多而升高。因此，对于临床ALN阳性的乳腺癌患者而言(既往不进行IM-SLNB的人群)，其IMLN转移风险更高，IM-SLNB在部分患者也许更具有临床意义[25]。我们尝试在临床ALN阳性的乳腺癌患者中开展IM-SLNB的临床研究，发现IMSLN转移率为37.7%(临床ALN阴性患者中仅为11.7%)，尽管其未显著影响这部分患者的辅助全身治疗策略，但在局部区域治疗方面，我们认为通过IM-SLNB明确IMLN是否存在转移，可以使IMSLN阳性患者准确地接受IMLN-RT，同时使IMSLN阴性患者有效地避免IMLN-RT[26-27]。

3.3 IM-SLNB准确性 乳腺癌SLNB临床应用的前提条件是SLN能否代表区域淋巴结的转移状况，准确性和假阴性率是重要指标。A-SLNB技术体系是建立在对患者进行A-SLNB后，常规实施腋窝淋巴结清扫术以获得临床认可的准确性(假阴性率<10%)后实现的。但是，由于IMLN清扫术在乳腺癌扩大根治术时代之后已不在乳腺癌手术中常规开展，目前国内外尚无有关IM-SLNB假阴性率的数据以证实IM-SLNB的准确性。本中心前期通过两项研究在淋巴引流层面间接说明了IM-SLNB的准确性：①将不同的SLN示踪剂注射在乳腺的不同部位，发现其可以定位至相同的IMSLN，相关性和一致性显著(Case-base,rs=0.836,P<0.001;k=0.823,P<0.001)，证实了IMSLN引流模式的假说(即IMSLN不仅是引流原发肿瘤，也是引流整个乳腺的SLN)[28]；②通过注射小颗粒核素示踪剂后进行动态淋巴显像，观察到由注射点向第1站IMLN引流的淋巴管，然后由此淋巴结向次级IMLN逐级引流，进而证实了IMSLN的概念，即乳腺癌内乳区确实存在淋巴引流的“第1站”淋巴结[29]。本中心目前正在开展IM-SLNB准确性的前瞻性多中心临床验证研究(CBCSG027, NCT03024463)，选择IMSLN显像且高转移风险(ALN阳性)的乳腺癌患者在IM-SLNB后序贯第1～3肋间的IMLN清扫术，以证实IM-SLNB是否同A-SLNB一样具有较低的假阴性率。现阶段研究结果显示(未发表数据)：111例接受IM-SLNB序贯IMLN清扫术的患者中，IMLN总体转移率为45.0%(50/111)，其中2例患者IMSLN阴性但IMLN转移，IM-SLNB假阴性率仅为4%。因此，我们认为IM-SLNB和A-SLNB一样，可以准确评估乳腺癌的区域淋巴结转移状况[30]。

综上所述，目前的循证医学证据支持“新型示踪技术”引导乳腺癌IM-SLNB微创诊断技术可以准确、有效地评估IMLN的转移状况，优化乳腺癌的区域淋巴分期并指导精准的辅助治疗策略。我们推荐IM-SLNB可以在接受乳房切除手术患者中常规实施，并在接受保乳手术患者中选择性实施[内侧肿瘤>2 cm和(或)ALN阳性]。