丹参注射液联合冠状动脉内应用注射用盐酸替罗非班对急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后心功能、无复流及预后的影响Δ

袁百祥，李绍彩，王志军

(1.遵化市人民医院心内科，河北 遵化 064200； 2.华北理工大学附属医院心内科，河北 唐山 063000)

近年来，急性心肌梗死发病率呈升高趋势，且其并发症发生率、死亡率仍居高不下，患者家庭的经济负担巨大。目前，西医治疗急性心肌梗死常用血小板表面糖蛋白受体阻断剂替罗非班进行抗血小板治疗，虽可取得较好的效果，但靶点单一，对心肌标志物的调控效果不理想，临床效果受限较大[1-2]。中医药治疗急性心肌梗死有着悠久的历史，目前涉及急性心肌梗死的论著虽较多，但大部分偏向于疗效判断，对于急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后心肌功能和复流情况的报道较少[3]。基于此，本研究探讨了丹参注射液联合冠状动脉内应用注射用盐酸替罗非班对急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后心功能、无复流及预后的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016—2018年遵化市人民医院收治的120例急性心肌梗死并接受急诊经皮冠状动脉介入术的患者作为研究对象。纳入标准：符合《内科学》[4]中关于急性心肌梗死的相关诊断标准，符合急诊经皮冠状动脉介入术应用替罗非班的相关指征(血流分级下降、造影显示有大量血栓及出现血栓并发症)；发病时间≤12 h，或发病时间在12～24 h内，伴有进行性心肌缺血、心电图不稳定等表现；年龄38～75岁。排除标准：近3个月内有重大手术史者或存在消化道、脑出血等病史者；存在中枢神经系统感染性疾病、精神疾病、血液系统疾病及重要器官功能障碍等患者；过敏体质、对本研究所使用的药物过敏或患者及其家属不同意者；妊娠期、哺乳期妇女。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。对照组患者中，男性41例，女性19例；年龄38～75岁，平均(60.9±5.0)岁。观察组患者中，男性38例，女性22例；年龄38～74岁，平均(60.2±5.5)岁。两组患者的一般资料相似，具有可比性。本研究已取得医院医学伦理会准许，患者及其监护人均同意并签署知情同意书。

1.2 方法

(1)手术方法：两组患者均严格按照操作标准进行急诊经皮冠状动脉介入术。(2)对照组患者穿刺成功后经指引导管于冠状动脉内给予注射用盐酸替罗非班(规格：12.5 mg/支)，3 min内完成10 μg/kg注射，注射完成5 min后，再行急诊冠状动脉造影检查，观察冠状动脉心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级，若仍无复流再作处理。术后继续给予注射用盐酸替罗非班(规格同上)0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入24～48 h，并纠正代谢紊乱(控制血糖、调节血脂、减轻心肌耗氧、纠正电解质与酸碱失衡)。(3)观察组患者在对照组的基础上加用丹参注射液(规格：10 ml/支)30 ml，加入0.9%氯化钠注射液250 ml中稀释后，于动脉穿刺成功后球囊扩张前予以静脉滴注，且术后继续给予同剂量静脉滴注，1日1次，连续治疗3 d。

1.3 观察指标

(1)记录两组患者术中TIMI血流分级和无复流情况。TIMI分级标准：0 级为开通血管后，血管闭塞远端无血流灌注；Ⅰ级为开通血管后，造影剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管；Ⅱ级为开通血管后，造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂显影和消除速度较慢；Ⅲ级为开通血管后，造影剂可完全、迅速充盈远端血管并迅速消除[5]。由2名副主任医师职称的心内科医师(不参与本研究)进行判断，当TIMI分级≤Ⅱ级，且不伴有内膜下撕裂、血管夹层，则判定为无复流。(2)于术前、术后24 h检测心肌标志物[高敏肌钙蛋白(hs-cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和超敏 C反应蛋白(hs-CRP)]水平。(3)于术前、术后30 d监测心功能指标[左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)和左心室射血分数(LVEF)]水平。(4)记录两组患者术后30 d内主要不良心血管事件发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者术中TIMI血流分级和复流情况比较

观察组患者术中TIMI血流分级明显优于对照组，且无复流发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者手术前后心肌标志物指标水平比较

术后24 h，两组患者hs-cTnT、CK-MB和hs-CRP水平较治疗前明显升高，但观察组患者上述指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者术中TIMI血流分级和复流情况比较[例(%)]Tab 1 Comparison of intraoperative TIMI grading and reflow between two groups [cases (%)]

2.3 两组患者手术前后心功能指标水平比较

术后30 d，两组患者LVEDD、LVESD水平较治疗前明显降低，LVEF水平明显升高；且观察组患者上述指标水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者术后主要不良心血管事件发生情况比较

所有患者术后30 d均回访成功，并未发生脱落情况。随访期间，观察组患者的主要不良心血管事件总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者手术前后心肌标志物指标水平比较Tab 2 Comparison of imyocardial markers between two groups before and after surgery

表3 两组患者手术前后心功能指标水平比较Tab 3 Comparison of cardiac parameters between two groups before and after surgery

表4 两组患者术后主要不良心血管事件发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of major adverse cardiovascular events between two groups after surgery[cases(%)]

3 讨论

急性心肌梗死的典型缺血症状为胸骨后或心前区剧烈的压榨样疼痛、挤压痛、闷痛及钝痛，程度重、时间长，休息或含化硝酸甘油后仍未减轻，按病情后续发展程度可引起心脏破裂、心力衰竭和心源性休克，严重威胁患者的生命安全。此外，有研究结果表明，急诊经皮冠状动脉介入术后无复流的发生与微血管内大量血栓形成有关，故阻断围术期微血管内血栓形成，抑制血小板聚集，可以显著改善患者的治疗结局[6-7]。中医将急性心肌梗死纳入“卒心痛”“胸痹”范畴，始见于《素问·刺热篇》，“心热病者，……热争则卒心痛”。张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》中对该病作了详细阐述，“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数”，认为其病位在心，涉及肝、脾和肾；病性为本虚标实、虚实夹杂，本虚为气虚、阳虚、气阴两虚，标实为血瘀、寒凝、痰浊和气滞，且可相兼为病，治疗宜以活血化瘀、通脉养心为法则。根据中医对急性心肌梗死病因病机和治则的认识，本研究采用丹参注射液对急性心肌梗死行急诊经皮冠状动脉介入术的患者进行干预治疗。

本研究结果显示，观察组患者术中TIMI血流分级明显优于对照组，且无复流发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。经皮冠状动脉介入术中无复流现象的原因较复杂，目前尚未明确，多认为与手术致血栓破裂或脱落而引起微循环功能障碍有关[8]。现代药理研究结果发现，乙酰丹参A可以使大鼠中动脉血栓显著减少，其抗血栓作用一方面与抑制血小板聚集、抗凝血和促纤溶有关，另一方面与能够促进内皮型一氧化氮合酶基因表达、减少动脉粥样硬化损伤密切相关[9]。此外，本研究选取hs-cTnT、CK-MB和hs-CRP作为心肌损伤标志物指标进行观察。其中，hs-cTnT是心肌收缩的调节蛋白，具有高度的心肌组织特异性和敏感性，心肌组织发生微小区域的坏死即可致hs-cTnT水平升高，故其是评价心肌损伤的首先标志物[10]。CK-MB是反映心肌细胞损伤的一个经典指标，不仅可作为急性心肌梗死的辅助诊断工具，还是冠状动脉形成术后心肌损伤非常敏感的标志物。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，经皮冠状动脉介入术中支架对血管内皮的损伤使得患者机体hs-CRP水平异常升高，hs-CRP水平与术后主要不良心血管事件呈正相关。本研究结果显示，术后24 h，两组患者hs-cTnT、CK-MB和hs-CRP水平较治疗前明显升高，但观察组患者上述指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明丹参注射液具有介入手术围术期心肌保护作用，其机制可能是丹参所含丹参素可通过提高心肌细胞抗氧化能力，有效抑制细胞脂质过氧化，稳定细胞膜结构；且丹参脂溶性成分丹参酮ⅡA可清除Fe2+启动的心肌线粒体膜脂质过氧化过程中产生的脂类自由基，并对自由基的清除能力有明显的剂量依赖关系[11]。采用单味中药丹参来增强患者机体内在抗损伤能力与中医逆治法中的“虚则补之”治则相吻合，可起到标本兼治的作用，与周海文等[12]观察到的丹参对大鼠心肌细胞超微结构具有保护作用的报道一致。

现代病理研究结果发现，在梗死的心脏中，去神经支配区域、高神经支配区域及正常神经支配区域的共存可能在交感神经活动中增加心脏的电生理异质性，严重影响左心室收缩功能，导致左心室舒张末期和收缩末期容积均出现不同程度增加，LVEF则出现下降情况[13]。本研究中，术后30 d，两组患者LVEDD、LVESD水平较治疗前明显降低，LVEF水平明显升高；且观察组患者上述指标水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。随访期间，观察组患者的主要不良心血管事件总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明丹参注射液联合冠状动脉内应用替罗非班可有效促进急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后心功能的恢复，减少术后不良心血管事件的发生。这可能是由于替罗非班通过占据血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合位点，使其无法结合凝血因子Ⅰ，从而起到抑制血小板黏附与聚集的级联反应、阻断微血管内血栓形成等作用，进而促进心肌微循环的恢复，使心肌组织得到有效血流再灌注，从而降低血管远端栓塞发生率及缺血终点事件发生的风险[14]。而丹参素可提高心肌细胞组织中高能磷酸类化合物含量，保护心肌细胞超微结构，动物实验结果表明，丹参素对垂体后叶素引起的家兔心肌缺血有不同程度的保护作用，并能有效改善心电图的缺血性变化[15]。且丹参酮ⅡA不仅可抑制心肌细胞缺氧复氧过程中的Ca2+超载，还可以通过Mek/Erk信号转导通路抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚[16]。上述2种药物联合应用可发挥协同作用，更好地发挥抗血栓、改善微循环和促进术后心功能恢复的作用。

综上所述，丹参注射液联合冠状动脉内应用注射用盐酸替罗非班可有效减少急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术中无复流情况，减轻手术操作对心肌的损伤程度，促进心功能恢复。由于中药成分复杂，其活性成分的研究及其分子作用机制研究都较为困难，所以，目前临床对丹参治疗机制的研究不够深入，仍需进一步对丹参及其中药制剂进行研究，为心肌梗死的治疗奠定更多循证医学基础。