关于铋剂与质子泵抑制剂联用的思考

唐 莉，蔡燕峰，杨 勤，金小晶 （南京中医药大学附属南京中医院脾胃病科，江苏 南京 210001）

自1982年幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）被成功分离以来，各国研究者们通过一系列实验、临床研究加深了对H. pylori的了解，取得了瞩目的成绩。各国先后发布了H. pylori相关的指南或共识报告，中华医学会消化病学分会先后发布了5次关于根除H. pylori感染的共识报告，一线根除方案经历了从三联疗法到四联疗法的转变，疗程也从7 d延长至10 d或14 d。目前首推铋剂四联方案，即铋剂与质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）、两种抗生素联合使用，但是铋剂的药品说明书中写着“不能与强力制酸药同服，否则可降低疗效” “与制酸药同服时可干扰本品作用”，那么铋剂和PPI可以同时服用吗？值得探讨。

1 PPI抑制胃酸，可影响铋剂药效

铋剂的抑菌作用与胃酸的变化密切相关。在胃内，铋剂与胃酸相互作用，形成一种非晶态的沉淀物，其主要成分是氧化铋，这是一种非常活跃但难溶于水的抗菌物质。在胃内酸性环境中，铋剂的抗菌作用迅速，Marshall等[1]对H. pylori在胃内的组织学和超微结构进行了观察，在口服次枸橼酸铋或次水杨酸铋后30 min内，在H. pylori的表面以及在细胞壁与细胞质膜之间，都可观察到铋颗粒。服药一小时后，大部分H. pylori已脱离胃上皮细胞，并发生结构退化。

为了进一步研究铋剂与胃酸的关系，有关生物效应的研究发现[2]，在pH中性环境中，铋剂不会导致H. pylori发生超微结构的改变。在pH值为5时，铋仅仅引起H. pylori细胞壁的微小变化；在pH值为4时，10 min内可导致细菌主要结构损伤；pH值为3时，损伤显著，并与细胞质凝固和鞭毛破碎有关。也有研究者[3]通过X线晶体学研究胶体次枸橼酸铋的结构特性，发现在pH=3时胶体次枸橼酸铋的胶体粒子如[Bi6O4(cit)4]6-和[Bi12O8(cit)8]12-可重新排列成三维聚合物，也就形成了胃黏膜表面的“保护层”。其他常见的铋剂如次水杨酸铋[4]，在pH值为3的胃液中可水解生成水杨酸与氧化铋而发挥杀菌作用。

由此可知，铋剂需在较低pH值范围内才能发挥最佳药效，而根除方案中PPI的使用改变了胃内的酸性环境，雷贝拉唑10 mg给药后胃内pH＞4的总时间为（11.28±3.32）h[5]，奥美拉唑20 mg胃内pH＞4的总时间是（9.36±7.61）h，更有研究的目标是提高胃内pH值高于6甚至以上。所以，在根除H. pylori的方案中同时使用长效强效抑酸剂和铋剂是否会降低铋剂的药效？但是体外研究也表明抗生素的最低抑菌浓度也受胃内pH值的影响[6]，即较高的pH值范围更能发挥抗生素的抑菌效果。那么铋剂四联方案中如何控制pH值才能使铋剂和抗生素均能发挥最大杀菌作用呢？往往两者很难兼顾。

2 与PPI联用增加铋的吸收与蓄积

铋剂作为重金属制剂，具有一定毒性。口服铋剂后血铋浓度会出现上升，铋剂的毒性与血铋浓度密切相关。

2.1 PPI可致血铋浓度升高

从上文所提出的胃酸对铋剂抑菌作用的影响可见，铋剂在酸性条件下以形成不溶性保护膜的形式发挥效应，其溶解度较低，很少被吸收，通常认为铋剂无毒性也主要归因于它们在水溶液中的不溶性。但是PPI的使用改变了胃内的酸性环境，是否会导致可溶性铋剂增多，进而吸收增多，血铋浓度升高，反而增加铋剂的不良反应？

既往国外有研究观察了奥美拉唑对铋剂药代动力学的影响[7]，发现在健康人群服用1周奥美拉唑40 mg/d后，予以胶体次枸橼酸铋240 mg，观察到奥美拉唑可增加铋剂的血浆药物浓度—时间曲线下面积。另一项随机对照研究[8]通过观察奥美拉唑对一类复合制剂（柠檬酸二钾铋、甲硝唑、四环素）中铋剂的生物利用度的影响，观察到在健康人群中奥美拉唑可增加铋的吸收，联合用药组的血铋浓度是单一用药组的3倍以上。同样的，国内张澍田教授的团队[9]研究了四联疗法中抑酸剂对果胶铋吸收代谢的影响，虽然实验中测得的血铋浓度低于100 μg/L的中毒剂量[10]，但其观察到四联组大鼠血铋浓度变化曲线的峰值显著高于单药组。

2.2 PPI可致脏器铋蓄积量增加

铋剂的危害并不单一来源于血铋浓度，其在脏器中的蓄积同样存在。另一项研究[11]测定了四联疗法对胶体次枸橼酸铋吸收代谢的影响，实验观察到四联用药组中铋剂在肾脏蓄积量最大，到停药8周后当血铋浓度将为0 μg/L时，大鼠其他重要脏器，如脑、心、肝中仍有铋蓄积。铋剂在组织中结合和释放是一个持续的过程，它会引起血液铋浓度的变化以及产生急慢性毒性。法国等多个国家曾爆发了铋剂相关的神经毒性事件[12]，目前铋剂导致的神经系统症状及铋性脑病机制尚不明确，有研究者[13-14]认为铋离子可与神经突触结合产生神经毒性，甚至可在血铋浓度低于100 μg/L危险浓度的情况下发生。铋剂对肾脏的影响的相关报告较多，包括急慢性的肾功能衰竭，铋盐可降低肾血流和肾小球滤过率，引起肾小管坏死而导致肾功能衰竭，铋可与近端肾小管细胞的金属结合蛋白结合，并以这种结合方式持续数月[15-16]。有学者[17]通过电镜观察使用果胶铋四联（CBP+羟氨苄青霉素+甲硝唑+奥美拉唑）后铋剂在大鼠肾脏中蓄积的形态学变化，发现四联用药组与单一用药组相比，近端肾小管细胞内沉积有铋颗粒的次级溶酶体明显增加且线粒体的损伤更加明显，可见细胞受损的表现，并呈剂量—效用关系，随着四联用药组铋蓄积量的增加，细胞的损害越严重。所以铋剂对脏器功能的影响不容忽视，与PPI联用可能增加了铋剂的毒性风险，尤其是对于已有肾功能不全的患者或老年患者，铋剂的使用尤其应该谨慎。

血液中铋剂的清除根据多房室模型药代动力学[18]，最短的半衰期为3.5 min，最长可为17～22年[19]。那么铋剂在人体重要脏器中的清除需要多久时间呢？目前也还缺乏相关的数据报道。

3 铋剂与PPI联用的支持证据级别较低，缺乏药代/药效动力学数据

近年来世界各地相继颁布了多个关于H. pylori根除的指南或共识，有关铋剂四联疗法的使用均有各自的看法与推荐。但通过阅读各国指南发现推荐铋剂四联疗法的证据级别均较低。指南中证据质量的评估多采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment,Development, and Evaluation）系统，GRADE方法中，随机对照试验（randomized control trial, RCT）被定为支持干预效果估计的高质量证据，观察性研究被定为低质量证据。其中低级证据的具体描述为：“我们对效应估计值的确信程度有限；真实值可能与估计值大不相同。”以欧美发布的指南共识为例，如2016年欧洲Maastricht V共识[20]推荐在克拉霉素、四环素高耐药地区使用铋剂四联疗法，作为一线方案，但该推荐的证据级别低。2017年美国ACG指南[21]中指出由于铋剂四联方案在北美资料有限，根据世界各地的数据分析后推荐10～14 d的铋剂四联疗法，与欧洲共识一样，关于该条推荐的证据级别为低。同样，我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[22]中注明“目前推荐铋剂四联作为主要的经验性治疗根除H. pylori方案”，该条陈述的证据质量依旧为低。其余亚洲国家的指南，如2013年韩国指南[23]中虽推荐铋剂四联疗法作为克拉霉素高耐药地区的初始治疗方案，证据级别为A，但该指南制定的局限在于主要基于国外指南的推荐拟定，而缺乏韩国本土的数据支持。

目前，我国铋剂与PPI联用推荐依据的研究多为观察性研究或有局限的RCT研究，所以仍需开展高质量的RCT研究进一步验证方案的有效性和安全性，并且铋剂与PPI联用尚缺乏药理学实验结果的支持，两者联用后的药代动力学/药效动力学结果尚不明确，有待进一步研究。

4 许多国家不推荐甚至不允许常规使用铋剂

不同国家或地区对于铋剂四联方案推荐级别不同，并非均作为一线根除方案。由于受既往铋剂不良反应事件的影响，欧美日一些国家无法常规购买及使用铋剂。在美国，PPI+铋+四环素+甲硝唑单独服用不是FDA批准的治疗方案，仅复方制剂Pylera（枸橼酸铋钾 140 mg，甲硝唑125 mg，盐酸四环素125 mg；Aptalis制药公司，Houdan，法国）与PPI 10 d是FDA批准的治疗方案。2015年《意大利幽门螺杆菌管理指南》[24]中提及铋剂在意大利大多数地区无法获取，铋剂四联疗法主要作为二线方案，若在通过许可的情况下，可使用Pylera[25]复合制剂（特定的组合）作为替代方案。2017年英国相关参考指南中将7 d铋剂四联疗法作为二线治疗方案。在爱尔兰铋剂四联并未广泛应用[26]，De-Noltab（枸橼酸铋钾 120 mg；Astellas 制药公司，Leiden，荷兰）在英国获得许可和销售，但在爱尔兰被认为是豁免药用产品而未获得许可。日本JSGE指南[27-28]中根除方案的一线、二线方案均未推荐铋剂四联疗法，可能也与铋剂在日本不能常规使用有关。我国也有学者[29]呼吁应该根据我国国情，加强铋剂的严格管理，不宜急于广泛推荐作为一线方案使用。

此外，通过检索文献发现加入铋剂也不总是可以确切提高H. pylori的根除率，某些地区（如土耳其、伊朗）铋剂四联疗法的根除率不尽如人意[30]，加入铋剂后的根除率仅有54.9%[31]，反而低于标准三联疗法的根除率，尽管加入铋剂也并不能提高抗生素与PPI的疗效。

推荐使用铋剂的方案中关于铋剂的使用剂量、频次也没有统一的定论，即使在我国，除了共识意见中指出了枸橼酸铋钾的推荐剂量外，其余常用铋剂（胶体果胶铋、丽珠维三联、次硝酸铋等）的使用大多根据说明书或临床经验，关于铋剂最小有效剂量和最大使用量也缺乏数据支持。目前临床上常用的铋剂有：胶体次枸橼酸铋（colloidal bismuth subcitrate，CBS）、次水杨酸铋、雷尼替丁枸橼酸铋等。不同铋剂由于化学、物理性质的差别，也具有各自不同的药理学特点。张澍田教授团队[32]通过实验发现不同铋剂的抗H. pylori的疗效不同，在体内蓄积量也有差别，该研究比较了CBS、铝酸铋、胃铋镁（化学药和植物药组合的复方制剂）抗H. pylori作用以及体内蓄积量的差别，观察到胃铋镁组和CBS组H. pylori菌落数量显著低于铝酸铋组，三组铋剂的抗H. pylori活性有优劣。CBS在大鼠组织中的蓄积最显著，并且排泄最慢，三组药物在大鼠体内的代谢也有区别。在我国可供选择的铋剂种类较多，各种铋剂的抗H. pylori的作用机制以及抗菌活性、安全性等尚未研究透彻，选择何种铋剂进行治疗，尚需进一步探索与验证。

5 法律层面，PPI与铋剂联用有违背药品说明书之嫌

药品说明书是承载药品信息的法定文件，是用以指导安全、合理使用药品的技术性资料，是医师开具处方和药师审核处方的法律依据。依据《药品管理法》《药品注册管理办法》，药品说明书的编写与修订有一套严格的流程，目前在我国，尽管超说明书用药可能并不会受到严格的监督，但仍然是不受保护的。一旦产生纠纷，就可能被定下“违法用药”的结论。

铋剂的药品说明书中普遍在药物相互作用一栏中注明：“抗酸药可干扰本品的使用不能同时服用”或“不得与抗酸药同时服用”，如枸橼酸铋钾胶囊/颗粒/口服液的说明书里注明：本品“不能与强力制酸药同服，否则可降低疗效”；与之类似的铋剂制剂有胶体果胶铋胶囊/干混悬剂、胶体酒石酸铋胶囊、鼠李铋镁片。其余铋剂的药品说明书中写明“与抗酸药药物相互作用尚不明确”，如复方铝酸铋颗粒、复方石菖蒲碱式硝酸铋片、复方甘铋镁片。药品说明书中未提及与抑酸剂具有相互作用或无明显相互作用的药品有：次水杨酸铋分酸片、复方颠茄铋镁片、枸橼酸铋雷尼替丁胶囊、铋镁豆蔻片、铋镁碳酸氢钠片、复方铝酸铋胶囊（片）。

超药品说明书用药的确有时可能成为治疗某些疾病的新方法及有效方法，但未经临床试验验证或未经药监部门批准的情况下使用，在临床诊疗活动中存在诸多风险，尤其是抑酸剂与铋剂在大部分铋剂的药品说明书中标明不能同时服用的情况下，在临床大范围使用有待商榷。如若在有充分文献或数据支持的情况下，建议有关部门尽快促进铋剂药品说明书的更新与修订，实现临床用药的合理化、合法化。

6 结语

用于根除H. pylori的药物繁多，涉及抑酸剂、抗生素、铋剂，药物与药物间的相互作用不容忽视，通过分析以上疑问和现有研究结果可得出铋剂确实会受到PPI的影响，可能会降低铋剂疗效，甚则增加铋剂吸收，增加铋剂在重要脏器中的蓄积。目前尚缺乏基于中国人群开展的铋剂四联疗法的血铋浓度测定，也尚未开展不同铋剂种类、服药时间、剂量以及药物联用对铋剂代谢影响的研究。如何联合铋剂根除H. pylori，尚有许多未确定之处，期待越来越多的学者参与解析以上疑虑。