膝关节骨性关节炎疼痛发生机制及治疗研究进展

李骥征 ，赖福崇，韦佳佳，李鹏飞，贾 涛，张锡华，李具宝

（1） 云南中医药大学中医骨伤教研室，云南昆明 650500；2） 云南省中医医院骨伤中心，云南昆明 650021）

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种由关节软骨变性、破坏及关节周围骨质增生等特征性病理改变引发膝关节退变的慢性疾病。到2020 年，在全球范围内骨关节炎将成为第四大致残性疾病，并以膝关节受累最为常见，给患者、家庭和社会均带来巨大诸多负担[1]。据世卫组织统计，其女性患病率中占第4 位，男性患病率中占第8位，尤以中老年人群最为突出。随着人口老龄化的逐渐加剧，KOA 的发病率逐年上升，目前我国60岁以上人群的膝骨性关节炎发病率高达49%[2]。膝关节骨性关节炎的主要临床表现为关节疼痛、僵硬、畸形和功能障碍[3]。其中，关节疼痛对患者生活质量的影响最为普遍，长期管控欠佳的关节疼痛可能导致患者出现抑郁、焦虑、社交障碍、认知障碍、淡漠和睡眠障碍等[4-5]。Fernandes G S[7]的最新研究中指出，膝关节疼痛与膝关节损伤的3 a 期限密切相关。因此，探寻KOA 关节疼痛的机制并有效治疗和管控关节疼痛已成为KOA 相关领域研究的关键方向之一。本文针对KOA 关节疼痛的病理生理机制及治疗方面的研究进展进行综述。

1 KOA 疼痛发生机制

引起KOA 关节疼痛的因素包含年龄、肥胖、性别、骨赘生成等。KOA 关节疼痛的主要机制是组织损伤引起的伤害性感觉输入，且疼痛与关节结构改变之间可能有关[8]。Bhattacharya A 等[9]研究发现膝关节疼痛可反射性引起尤以股四头肌为主的肌肉活动抑制。同时，以股四头肌为主的下肢肌肉力量下降被证明是引起的膝关节疼痛的危险因素[10，116]。Bokaeian H R 等[12]发现关节疼痛的减少和功能的改善与KOA 中股四头肌力量的增加相互独立，说明股四头肌肌力下降仅仅是KOA 关节疼痛的危险因素，而非致病主要原因。但股四头肌的力量锻炼及有氧运动对减轻KOA 患者的关节疼痛和运动障碍有着明显疗效[13]。

KOA 关节疼痛相关的转录变化主要是对蛋白质编码转录组的影响。Neuenschwanderner A B 等[14]发现痛觉显著的KOA 患者关节滑膜中sDIM1、CPE、OTF 基因组表达增加。其中sDIM1 联合CPE在KOA 滑膜的应力微环境中起到潜在的保护性作用，慢性疼痛可激活滑膜微环境中保护性因子。此外，CPE 还与解剖结构形态发生联系，而OTF还有可能影响KOA 滑膜中的GABA 分泌，从而影响关节疼痛。神经营养酪氨酸激酶受体-2（NTRK-2） 则是参与OA 滑膜疼痛相关转录变化的关键驱动因子之一。其在基因的GO 富集区和Reactome 通路富集区均有表达，产物包括BDNF、NGF 等神经营养因子，能够激活KOA 患者关节滑膜中疼痛的下游信号通路。

KOA 关节疼痛还与细胞衰老相关。细胞衰老是OA 发展的一个重要因素。其发生机制被认为是多因素共同作用的结果，这种与关节细胞老化相关的促炎症状态称为“炎性衰老”[15]。Wu Y 等[16]在研究软骨退变及炎症反应模型时发现，SIRT-6作为一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，可起到抑制细胞衰老的作用。同时，SIRT6 过表达显著抑制NF-κB 依赖性基因的表达。NF-κB 与细胞凋亡关系密切，具有抑制凋亡和促进凋亡的双向调节作用[17]。由此可见，OA 与细胞衰老、凋亡存在密切的联系。Kimberly T S 等[18]发现关节慢性疼痛的严重程度与局部细胞的端粒长度呈剂量-反应模式，而端粒长度、端粒酶活性与细胞的寿命密切相关。KOA 患者局部的细胞衰老速度与关节炎疼痛程度呈正相关。而miRNA146a-3p 作为KOA 滑膜微环境中差异表达的miRNA，其与关节疼痛表型、关节病理生理学改变的关系均已被证实[16]。

从关节疼痛的神经传导通路上看，OA 患者具有较低的机械痛阈和热痛阈[19]。虽然KOA 患者内脏神经的痛觉过敏暂未被完全证实，但痛觉中枢敏化和外周反射弧的干预在关节疼痛机制中确实起到了重要作用[20]。KOA 的关节疼痛源于局部的痛觉过敏及膝关节周围肌肉疼痛的共同作用，其疼痛传导功能随伤害性输入的延续而影响增加，但疼痛传导系统的适应性依旧是完整的[21]。Bevilaqua-Grossi D 等[23]研究发现KOA 轻、中度关节损伤患者的关节痛觉异常和痛觉过敏与中枢致敏作用相关。Kelly S 等[22]通过大鼠骨关节炎模型的脊髓痛觉反射证实了脊髓伤害感受性反射通路在OA 中枢敏化过程中的作用。KOA 关节疼痛机制除了伤害性信号直接输入外，最常见的是外周敏化[24]。对于外周敏化中反射弧的干预，目前的研究已经证实了KOA 的伤害性输入信号能够建立从深层感受器到背角神经元的汇聚性连接，并且通过中枢致敏作用扩散到相邻的脊髓节段将信号转介到关节外肌群的肌球蛋白中。

2 KOA 的治疗

KOA 与其他部位骨性关节炎相比，KOA 的关节疼痛对生活质量的影响更大。因此，如何解决膝关节疼痛和功能限制成为提高KOA 患者生活质量及治疗依从性的关键[25]。但是由于KOA 的确切病因和发病机制仍不清楚，以缓解疼痛、改善关节功能和保护关节周围结构为目的的综合性临床治疗方法仍停滞于“百家争鸣”的探讨阶段[26]。

2.1 膝关节腔内注射治疗

关节腔内注射是一种相对安全、微创、效果明显的治疗方式。除去临床常用的关节腔内注射糖皮质激素外，从目前现有的临床研究证据来看，单次注射透明质酸NASHA 对KOA 症状的缓解持续而有效，且治疗相关不良事件的发生概率相对较低[27]。对轻度的KOA 患者，腔内注射富血小板血浆可以作为一种新的有效替代疗法，但其与局部注射透明质酸相比的优越性却未得到证实[28]。局部注射富血小板血浆的机制在于其能够缓解关节滑膜肥大、提高关节周围回流血管的血管分数、减少关节腔内的积液[29]。除此之外，Cattaneo G 等[30]的研究结果表明，局部注射微碎片脂肪组织是治疗KOA 及退行性膝关节软骨病变的一种安全、有效的辅助性方法。而在超声引导下局部注射氧-臭氧（O2-O3） 的疗效比目前临床上常用的皮质类固醇注射法可能更加持久[31]。Takamura J 等[32]的研究还发现单次腔内注射Gel-200 治疗KOA 也具有一定的疗效，且安全性与注射生理盐水无明显差异。

2.2 手术治疗

在骨关节炎患者的生活计划及KOA 临床指南中，非指征的膝关节置换术等外科干预措施并非治疗的核心，只作为患者教育、监督运动疗法、改变生活方式、抗炎止痛药物或皮质醇治疗失败后的挽救性方法[33-35]。而对于具备手术指征的患者而言，Kolisek FR 等[39]在功能评分和关节疼痛改善方面对比了非手术治疗、局部截骨术、单间室膝关节置换术（unicompartmental knee arthroplasty，UKA）、全膝关节置换术（Total Knee Arthroplasty，TKA） 和关节镜手术后发现，与非手术治疗相比，其他4 种手术治疗对KOA 患者的治疗效果均有较好的改善作用。其中，局部截骨术和UKA 疗效相对较好，其次为TKA，关节镜手术效果较差。从疗效时限上看，截骨术和TKA 具有较好的近期疗效，而UKA 远期疗效较好。而对于具有膝关节退行性病变的KOA 患者，通常不建议使用手术治疗方案[40]。此外，Dong P 等[381]还利用Ilizarov 外固定器联合关节撑开和关节镜清创术短期内提高了KOA 软骨组织的修复能力，延缓了KOA 的退行性改变，并有效缓解了KOA 的关节疼痛。对于KOA的顽固性疼痛，超声引导下的膝关节神经松解术也是一种值得尝试的方法[39]。

2.3 非手术治疗

非甾体类抗炎药、镇痛药及糖皮质激素依旧是KOA 综合性保守治疗中的“三驾马车”。Park HR 等[40]通过韩国国家医疗保险索赔数据库研究2，016，516 例KOA 患者的治疗模式时发现，非甾体抗炎药、镇痛药、糖皮质激素的使用率分别为82.5%、32.2%、8.6%。除上述3 类药物以外，长效对症治疗药物（SySADOA） 的使用、运动疗法、生活方式改变等措施越来越多的被提及。例如，软骨素和氨基葡萄糖能够有效减轻关节疼痛、改善关节功能及预后[41]；小剂量（低于100μg/kg）的神经生长因子β 抑制剂tanezumab 能够充分缓解KOA 的慢性关节疼痛[42]；还有双醋瑞因、未皂化的大豆和鳄梨提取物、羟基氯喹（HCT） 等口服药物都属于具有一定疗效的SySADOA[43]。在运动疗法方面，Torstensen TA 等[44]在控制变量的前提下发现，持续70～90 min 的大剂量运动较持续20～30 min的低剂量运动疗法在KOA 的功能改善和疼痛控制方面更加优越。浴疗法和SPA 治疗能在运动疗法的基础上显著改善KOA 的症状，且能减少药物消耗、提高关节的功能性指标[45]。而在KOA的家庭疗养过程中，则应当突出减重、理疗等，并密切关注不良反应前提下的非甾体抗炎药（NSAID） 使用，以延缓KOA 的进展并缓解关节疼痛[46]。

2.4 中医药治疗

中医药作为膝关节骨性关节炎的辅助治疗方法在我国已被广泛接受。但中医药干预的有效性和安全性仍然存在一定的矛盾和不确定性[47]。在动物KOA 模型的研究中，Yan CL 等[48]发现右归丸能抑制WISP、WNT1、LRP5、β-catenin 的表达，增加DKK1 细胞因子在Wnt 信号通路中的表达，对KOA 起到保护作用。Wang X 等[49]发现齐芳喜痹颗粒可在启动子的特定部位促进C/EBPα2 或C/EBPα22 甲基化，从而减轻KOA 的关节软骨退变。Zhou X 等[50]发现芍药竹骨配方能通过调节P19ARF-p53-P21CIP1信号通路延缓KOA 软骨细胞的衰老。而Lyu S 等[51]发现白芷和桑寄生提取物能够促进KOA 软骨细胞增殖和膝关节组织的损伤修复。Xu X 等[52]发现丹参可调节JAK2/STAT3 和Akt信号通路，抑制SNP 诱导的氧化应激和软骨细胞凋亡作用，从而减轻OA 软骨破坏。Yao N 等[53]发现参麦注射液可降低IL-1β 刺激的人软骨细胞COX-2、iNOS、MMP-1 和MMP-13 mRNA 的 表达，增加TIMP-1 mRNA 的表达，从而抑制KOA的炎症并延缓软骨的降解过程。而在KOA 的临床研究中，Wang F 等[54]指出传统中药仙灵骨葆在目前的治疗方案中显著减轻了OA 患者前半年的关节疼痛。Yun-A Shin 等[55]研究指出，虽然姜黄素在WOMAC 评分中对关节僵硬的缓解不明显，但对膝关节的屈伸功能有一定的改善。此外，针灸作为中医药治疗的重要组成部分，成为了KOA 综合治疗中一种有效的补充疗法[56]。Li M 等[57]的研究阐述了针灸得气后，KOA 患者即刻体验到一种能够逐渐累积的镇痛效果。Dunning J 等[58]在传统针灸的基础上拓展出干燥带电针灸法补充治疗KOA 的关节疼痛。在其他中医药辅助疗法中，温热疏密波能够调节MAPK 信号通路抑制木瓜蛋白酶诱导的KOA 软骨降解[59]。五禽戏、太极拳等中国传统运动在KOA 的辅助治疗中能在短期内减少关节疼痛、改善关节功能、减轻关节僵硬[60]。

综上所述，笔者从细胞衰老与关节疼痛的关系、关节疼痛的分子机制及神经传导通路三个方面简要地阐述了KOA 关节疼痛机制的最新研究进展。同时从关节腔内注射、手术、保守及中医药治疗四个方面总结了KOA 近年来有关治疗的最新进展，为进一步研究了解膝骨性关节炎关节疼痛的病理生理机制及治疗方法提供一定的参考价值。