不同剂量纳布啡复合丙泊酚对无痛人流术麻醉效果及炎症应激反应的影响

王艳丽，李 辉，郭贵有

0 引言

无痛人流术主要以丙泊酚静脉麻醉为主，具有起效快、患者苏醒迅速等优点[1-2]。但由于其镇痛效果较弱，单独应用往往无法有效抑制手术所引发的应激反应，不利于手术的顺利进行[3]。同时手术及疼痛刺激易导致炎症反应激活，而影响术后康复[4]。舒芬太尼是目前无痛人流中较为常用的镇痛药物，镇痛效果较好，且起效迅速[5]，但使用中对患者的呼吸抑制作用较明显，低氧血症发生率较高[6]。纳布啡是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，有与吗啡类似的镇痛效果，其拮抗部分作用可能减轻呼吸抑制，且成瘾性低[7]，已逐渐被应用于无痛胃镜[8-9]及产科手术等，但其与丙泊酚复合麻醉维持诱导的剂量选择及其对患者血流动力学、炎症应激反应的影响并不十分明确。本研究分别应用不同剂量纳布啡复合丙泊酚，以及常规舒芬太尼复合丙泊酚的麻醉方式进行无痛人流手术，探讨不同剂量纳布啡对无痛人流麻醉效果及炎症应激反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1-12月在我院拟行无痛人流的320例患者为研究对象，纳入标准：①均签订知情同意书，自愿参与本次研究，并经我院伦理委员会批准；②术前ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级；③无全麻禁忌证，患者术前心、肝、肾、肺及凝血功能、血糖、血压均正常；④围术期无输血及大出血等意外情况；⑤近3个月无免疫抑制剂应用史。排除标准：①既往有严重高血压、心律失常、糖尿病、慢性疼痛史以及反复流产史者；②既往有胆碱类药物过敏史者；③受试者本人及家属要求退出研究；④术中依从性差，无法配合医生操作或难以完成实验项目者；⑤有神经精神疾病病史及认知功能障碍者。采用随机数字表法分为低剂量纳布啡组(NL组)、中剂量纳布啡组(NM组)、高剂量纳布啡组(NH组)和舒芬太尼组(S组)，各80例，四组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 四组患者一般情况比较

1.2 方法 患者入室后常规接迈瑞T3监护仪监测心电图、HR、MAP、SpO2等，用Ohmeda700麻醉机行面罩供氧，氧流量为3 L/min。常规建立静脉通路，用5%葡萄糖注射液250 ml维持输液。术前准备完毕后，NL组、NM组、NH组先分别给予纳布啡0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg缓慢静注，3 min后再给予丙泊酚2 mg/kg静脉麻醉，舒芬太尼组用舒芬太尼0.1 μg/kg代替纳布啡缓慢静注，其余同纳布啡组。待患者意识消失，睫毛反射及压眶反射消失后开始放入窥器，无肢体反应开始扩张宫颈并进行人工流产手术。术中密切观察患者肢体活动情况，若体动明显，酌情追加丙泊酚0.5 mg/kg。同时根据监测参数给予对症处理。

1.3 观察指标 术中注意监测患者HR、RR、MAP、SpO2，并对术中异常进行记录及对症处理。同时记录术中追加丙泊酚用量，并于麻醉前及术后2 h分别采静脉血5 ml，应用OLYMPUS CORPORATION全自动酶标本分析仪AU2700，采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-6、IL-10水平。ELISA试剂盒由上海森雄生物公司生产，检验步骤严格参照ELISA试剂盒说明书进行。同时分别于苏醒即刻及苏醒后30 min、1 h、2 h应用视觉模拟评分法(VAS评分，0～10分)对患者术后不同时间点宫缩痛程度进行评价,评分越高表示宫缩痛程度越严重，并记录患者不良反应发生情况。

2 结果

2.1 各时间点生命体征参数 四组患者静脉麻醉前(T0)、麻醉诱导后(T1)、扩宫时(T2)及术后即刻(T3)HR、RR、MAP呈现先降低后升高趋势，其中S组RR变化最为显著(P<0.05)，而NL组、NM组RR变化不明显(P>0.05)；NL组、NM组、NH组患者同一时间点HR、MAP及SpO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而S组T1、T2、T3时RR明显低于不同剂量纳布啡组，T1时SpO2明显低于NL组、NM组，差异均有统计学意义(P<0.05)。而不同剂量纳布啡组患者各时间点SpO2均保持较稳定状态(P>0.05)。见表2。

表2 四组患者各时间点生命体征参数相关指标比较

续表2

注：与S组比较，*P<0.05

2.2 追加丙泊酚用量及镇痛效果 NL组、NM组、NH组患者术中追加丙泊酚用量分别为(98.64±21.68)mg、(95.47±18.39)mg、(93.68±19.17)mg，S组患者平均为(102.45±20.13)mg，NM组、NH组患者追加丙泊酚用量明显低于S组，差异均有统计学意义(t=2.29，P=0.02；t=2.82，P<0.01)。四组患者苏醒后1 h及2 h宫缩痛VAS评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)，其中NL组、NM组、NH组患者苏醒后1 h、2 h宫缩痛VAS评分均明显低于S组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 血清炎症因子水平 四组患者麻醉前血清TNF-α、IL-6及IL-10水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。术后2 h，四组患者血清TNF-α、IL-6及IL-10水平均较术前明显升高，而S组术后各指标明显高于NM组和NH组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 四组患者苏醒后各时间点VAS疼痛评分比较(分)

注：与S组比较，*P<0.05

表4 四组患者手术前后血清炎症因子水平比较

注：与S组比较，*P<0.05

2.4 术中及术后不良反应 NL组、NM组、NH组术中及术后躁动、恶心呕吐、呼吸抑制发生率均明显低于S组，而NL组、NM组呼吸抑制发生率明显低于NH组，差异均有统计学意义(P<0.05)。而四组皮肤瘙痒、镇静、体动反应等不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 四组患者术中及术后不良反应比较(例)

注：与S组比较，*P<0.05；与NH组比较，#P<0.05

3 讨论

舒芬太尼是一种特异性阿片类受体激动剂，具有较强的镇痛作用，且维持时间较长，已与丙泊酚联合用于无痛人流的麻醉[10]。但舒芬太尼可通过激动脑干呼吸中枢μ2受体而引发剂量依赖性呼吸抑制[11]，主要表现为呼吸减弱、延长及频率减缓，不利于手术的顺利进行。纳布啡是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，通过对激动κ-阿片肽受体而产生镇痛作用，而对μ-受体具有激动和拮抗的双重作用[12]，具有镇痛作用强、持续时间长的优点，可通过阻止中枢神经冲动诱发的有害刺激，或在感受伤害前先制止中枢神经兴奋性，可降低或消除损伤后导致的中枢神经敏感化[13]，达到良好的镇痛效果。而其中对μ-受体的拮抗部分作用也使其药物依赖及呼吸抑制作用显著降低。本研究中，在镇痛方面，不同剂量纳布啡组患者苏醒即刻宫缩痛VAS评分与S组比较差异无统计学意义，而苏醒后1 h、2 h宫缩痛VAS评分均明显低于S组，提示不同剂量纳布啡的术后镇痛效果优于舒芬太尼，这与纳布啡维持镇痛时间(约180～360 min)[14]明显长于舒芬太尼(约30 min)有关[15]；而NM组、NH组患者追加丙泊酚用量明显低于S组，提示中高剂量的纳布啡术中镇痛效果较低剂量纳布啡和舒芬太尼更加显著。在术中生命体征参数和不良反应方面，不同剂量纳布啡组及舒芬太尼组无痛人流患者皮肤瘙痒、镇静、体动反应、低血压、心动过缓等不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示不同剂量纳布啡和舒芬太尼均可达到比较合适的麻醉深度，对机体部分应激反应具有一定的抑制作用；S组术中RR较麻醉前明显减慢，SpO2明显降低，且RR明显低于不同剂量纳布啡组，SpO2明显低于NL组、NM组，NL组、NM组术中呼吸抑制发生率也明显低于S组和NH组，提示舒芬太尼和高剂量纳布啡可能会增加术中呼吸抑制或低氧血症风险。而不同剂量纳布啡组患者恶心呕吐发生率较S组明显降低，可能与纳布啡镇痛机制中作为阿片类的镇痛效应较舒芬太尼减弱有关。另外，应用纳布啡的患者苏醒期躁动发生率明显低于S组，也可能与纳布啡具有更长的镇痛镇静时效有关，与周俊辉等[16]的研究结论类似。

手术创伤、疼痛对机体的影响是多方面的，不仅会刺激机体内源性递质和活性物质(如儿茶酚胺、皮质醇、血管紧张素等)的释放，而且促使参与合成代谢的激素水平降低，多种激素刺激往往会导致机体出现明显的应激反应，能引起机体TNF-α、IL-6等前炎性细胞因子水平的上升[17-18]。适度的应激有利于维持机体必要的生理功能，起到自我保护作用，但过度的应激往往导致机体产生一系列病理改变，内分泌系统、神经系统及免疫系统会因机体应激而发生变化，使机体出现不同程度的炎症反应，影响术后康复甚至疾病的转归、预后。另外，机体常通过多层次的抗炎机制，表现为IL-4、IL-10等抗炎因子的增多以控制感染，抗炎细胞因子IL-10在应激反应中主要通过对T淋巴细胞的抑制作用，减少炎症介质和细胞因子的释放，从而发挥强有力的抗炎作用，同时IL-10对TNF-α的产生也具有抑制效应[19]，以维持机体免疫平衡。本研究结果显示，无痛人流患者术后2 h血清TNF-α、IL-6及IL-10水平均较术前明显升高，与其他创伤所致炎性因子水平升高的相关研究[20-22]结论一致，提示在无痛人流早期，由于麻醉、手术创伤等刺激患者机体存在促炎因子的升高，抗炎因子IL-10也随之升高以保持机体的免疫平衡。本研究中，术后2 h，S组血清TNF-α、IL-6及IL-10水平均明显高于不同剂量纳布啡组，提示纳布啡具有抑制炎症反应的作用，而纳布啡剂量越高，其对炎症应激反应的抑制作用越强。分析原因可能为无痛人流创伤较小、炎症反应较轻微，机体应激反应尚可维持机体免疫平衡，同时纳布啡能更好地阻止手术创伤刺激引起的中枢致敏[23]，从而抑制TNF-α、IL-6的合成和释放，同时通过长时间的维持镇痛，减轻疼痛刺激所致的炎症反应激活。

综上所述，无痛人流患者由于手术创伤、疼痛等刺激会产生较明显的炎症应激反应，而舒芬太尼镇痛时间较短，对生命体征参数影响较大，且不良反应较多，会给手术造成一定的风险。术前应用纳布啡能在一定程度上降低炎症反应的激活，使促炎及抗炎因子保持低水平状态的平衡，有利于无痛人流手术的顺利进行。而根据本研究结果，中高剂量纳布啡镇痛效果更好，炎症应激反应更轻微，中低剂量纳布啡对术中生命体征参数影响较小，呼吸抑制发生率更低，中等剂量纳布啡(0.15 mg/kg)复合丙泊酚可能更适合应用于无痛人流手术。