布鲁氏菌感染引起抗利尿不适当分泌综合征临床特点分析

赵宇星，朱惠娟，童安莉，夏 鹏，王林杰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室 2肾内科，北京 100730

布鲁氏菌病是一种由革兰阴性杆菌—布鲁氏菌感染引起的自然疫源性疾病，主要分布在牧区、半农半牧区，亦可见于城市[1]。我国传染源主要是羊、牛、猪，人类通过为病畜接生、剥牛羊皮、挤乳、屠宰病畜等方式感染，食入染菌的奶及奶制品、未煮沸的病畜肉类亦可感染。布鲁氏菌进入体内增殖到一定数量后可以引起菌血症，并易在肝、脾、骨髓、淋巴结等单核-吞噬细胞系统中形成新的感染灶，长期的慢性感染还可引起迟发变态反应，形成肉芽肿病变。人类布氏杆菌病根据临床特点可分为急性、亚急性、慢性、局限性和复发感染。急性期主要表现为发热，热型以弛张热最多见，伴有多汗、乏力、关节炎、睾丸炎等。慢性感染可表现为长期低热、关节痛、肌痛，累及内脏器官可出现脑膜炎、脊髓炎、子宫内膜炎、输卵管炎、间质性肺炎、肝脾脓肿、心内膜炎、心肌炎等[2]。低钠血症指血清钠小于135 mmol/L，是住院患者最常见的电解质紊乱，发生率可达30%，临床表现可以很轻微，也可以很严重，甚至危及生命[3]。根据低钠血症时容量的多少可分为低容量低钠血症、高容量低钠血症、等容量低钠血症。抗利尿不适当分泌综合征(syndrome of inappropriate antidiuresis，SIAD)是最常见的等容量性低钠血症，由于抗利尿激素不适当分泌导致体内水分潴留、稀释性低钠血症、尿钠与尿渗透压升高。引起SIAD发生的原因包括肿瘤、肺部疾病、神经系统疾病、药物及其他原因[3- 4]。布鲁氏菌病患者出现低钠血症既往并未引起临床医生重视，相关的临床研究非常少，仅有土耳其的两个医疗中心分别观察了成人及儿童布鲁氏菌病患者合并SIAD的病例，发生率分别为54.0%和21.9%[5- 6]。本研究回顾性分析北京协和医院近6年收治的布鲁氏菌病合并低钠血症患者中诊断为抗利尿不适当分泌患者的临床特点。

对象和方法

对象2011年9月至2017年12月在北京协和医院因确诊或临床诊断为布鲁氏菌病住院治疗的患者共111例。诊断依据为2012年国家卫生健康委员会颁布的布鲁氏菌病诊疗指南：有明确流行病学史(发病前与家畜或畜产品、布鲁氏菌培养物等有密切接触史或生活在布氏杆菌病流行区的居民)及相关临床表现(发热、乏力、多汗、肌肉和关节疼痛，或伴有肝、脾、淋巴结和睾丸肿大等)的患者为疑似病例；平板凝集试验阳性为临床诊断病例；疑似或临床诊断病例出现试管凝集试验、补体结合试验、布氏杆菌病抗人免疫球蛋白试验中至少1项阳性和/或分离到布鲁氏菌者为确诊病例。纳入病例均为临床诊断病例或确诊病例。

血钠小于135 mmol/L患者诊断低钠血症，低钠血症患者中符合下述诊断标准者诊断为抗利尿不适当分泌综合征[3]。主要标准：血浆渗透压小于275 mOsm/L；尿渗透压大于100 mOsm/L；尿钠浓度大于30 mmol/L(正常摄入盐和水)，除外肾上腺、甲状腺、垂体、肾功能不全，未使用利尿剂。次要标准：血尿酸小于237.9 μmol/L；血尿素小于3.6 mmol/L，0.9%生理盐水输液后不能纠正低钠血症。次尿钠排泄率大于0.5%，次尿素排泄率大于55%，次尿酸排泄率大于12%，通过限水后血钠可以纠正。

方法回顾性分析患者住院期间的住院病历，收集患者性别、年龄、临床症状、体征、治疗情况。收集患者患病期间血培养、布氏杆菌凝集试验、平板凝集试验、血电解质、血渗透压、尿渗透压、尿比重、24 h尿钠、血尿酸、血常规、血沉、超敏C反应蛋白、血促肾上腺皮质激素、血皮质醇、甲状腺功能等结果。胸部CT、超声心动图等影像学结果。

结 果

布鲁氏菌病一般情况纳入的布鲁氏菌病患者包括男性75例、女性36例。中位发病年龄55(39，62)岁，中位病程3(1，5)个月。病原学培养阳性者34例，其中血培养阳性31例，眼玻璃体液培养阳性1例，脑脊液培养阳性1例，椎体组织培养阳性1例。31例(27.9%)患者存在严重并发症，包括13例脊柱炎、7例感染性心内膜炎、4例脑膜炎、2例感染性休克、2例骨髓炎、1例感染性主动脉瘤、1例眼内炎及1例腰大肌脓肿。14例患者住院期间存在低钠血症(12.6%)，其中3例筛查了早晨8点血促肾上腺皮质激素及血皮质醇，以及甲状腺功能、血渗透压、尿渗透压、次尿钠后诊断抗利尿不适当分泌综合征；1例患者评估垂体前叶功能后诊断全垂体前叶功能减退。10例患者未明确低钠血症病因，但结合临床表现及辅助检查结果，诊断不除外SIAD可能。

布鲁氏菌病引起抗利尿不适当分泌综合征临床特点3例抗利尿不适当分泌综合征患者实验室检查结果见表1，临床特点如下。

病例1，患者女，67岁，既往有接触生羊肉史。因间断发热4年入院，多种抗生素治疗效果欠佳，出现感染性休克，完善全身影像学检查、正电子发射计算机断层显像、腰椎穿刺、血培养、骨髓培养均无阳性提示，两次行布氏杆菌凝集试验为阳性，经验性给予利福平及米诺环素治疗后体温逐渐正常。患者病程中反复出现低钠血症(血钠 115～130 mmol/L)，完善血促肾上腺皮质激素、血皮质醇正常范围，甲状腺功能符合病态甲状腺综合征，血渗透压270 mOsm/kgH2O，尿渗透压509 mOsm/kgH2O，尿钠158.4 mmol/L，血尿酸144 μmol/L，诊断抗利尿不适当分泌，予限水补钠治疗后，血钠可逐步恢复正常，但如放宽饮水量或增加补液量，患者血钠会再次下降。布鲁氏菌病方面加用利福平及米诺环素后，体温逐渐正常，血钠在正常入量下亦可维持在135～145 mmol/L。

病例2，患者女，65岁，牧民，因发热、肌痛3个月就诊，伴乏力、恶心、双手近端指间关节肿痛，多种抗生素治疗效果不佳。存在严重的低白蛋白血症及中度贫血(血白蛋白 21 g/L，血红蛋白79 g/L)，曾出现两次晕厥。反复多次行血培养无阳性结果，骨髓培养无阳性提示。筛查肿瘤标志物、自身免疫抗体谱、肺炎支原体、衣原体抗体、结核抗体、副伤寒杆菌抗体均为阴性。行布氏杆菌凝集试验为阳性，诊断布鲁氏菌病。患者持续低钠血症121～131 mmol/L，完善血渗透压274 mOsm/kgH2O，尿渗透压731 mOsm/kgH2O，24 h尿钠309 mmol/L，血尿酸104 μmol/L。评估血皮质醇、甲状腺功能均正常范围。予限水补钠治疗后，患者血钠可逐渐升至132～133 mmol/L。布鲁氏菌感染方面加用链霉素、米诺环素治疗，体温高峰可降至37.5℃，但出现听力下降，停用链霉素改为阿米卡星治疗。

表1 布鲁氏菌病引起抗利尿不适当分泌综合征患者实验室检查结果Table 1 Findings of laboratory tests for brucellosis patients with syndrome of inappropriate antidiuresis

1 mmHg=0.133 kPa；ACTH：促肾上腺皮质激素；FT4：游离甲状腺素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；-：未测

ACTH：adrenocorticotropic hormone；FT4：free thyroxine；FT3：free triiodothyronine；-：not tested

病例3，患者男，62岁，长期从事牲畜养殖及买卖工作，参与牲畜宰杀工作。半年前出现进行性乏力、食欲下降、消瘦，监测血钠122.9～133.0 mmol/L。入院后进一步完善尿比重1.010，血渗透压273 mOsm/kgH2O，尿渗透压402 mOsm/kgH2O，血尿酸151 μmol/L，血皮质醇水平未见皮质功能不全，甲状腺功能正常范围。诊断抗利尿不适当分泌。患者住院期间出现发热，体温波动在37.5～38.0℃，完善肿瘤标志物、血免疫固定电泳、降钙素原、G试验、肺炎支原体、衣原体抗体、嗜肺军团菌抗体均无阳性发现，行正电子发射计算机断层显像未见肿瘤性疾病证据。行血培养3次均回报布鲁氏菌，完善超声心动图提示三尖瓣赘生物，诊断布氏杆菌心内膜炎，加用利福平+米诺环素+复方磺胺甲噁咗阿米卡星治疗，患者未再出现发热。予心外科行三尖瓣赘生物清除、三尖瓣成形术、室间隔缺损修补术，术后赘生物行病原学检查提示为布鲁氏菌，低钠血症方面，予限水补钠治疗，血钠可逐步升至138～140 mmol/L。

布鲁氏菌病合并垂体前叶功能减退引起低钠血症患者男，62岁，因发热、呕吐半月，精神异常5日就诊。起病初即发现低钠血症，血钠112 mmol/L，监测血压80～90/50～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率45～50次/min，血培养提示布鲁氏菌感染，腰穿提示存在中枢神经系统受累。完善垂体前叶功能：血清总皮质醇(早晨8点)2.92～2.04 μg/dl，血促肾上腺皮质激素(早晨8点)24.8～13.8 pg/ml，游离甲状腺素 0.272 ng/dl，游离三碘甲状腺原氨酸 0.58 pg/ml，促甲状腺素 5.289 μIU/ml。胰岛素样生长因子1<25.0 ng/ml；生长激素小于0.05 ng/ml，睾酮<0.1 ng/ml，促黄体生成素0.50 IU/L，卵泡刺激素1.55 IU/L。头颅增强核磁共振提示垂体异常信号，出血可能。诊断垂体前叶功能不全，予糖皮质激素及左甲状腺素片替代治疗后，血钠及血压均可升至正常范围。予头孢曲松、左氧氟沙星、多西环素抗感染治疗，患者神志正常，体温逐渐正常。

布鲁氏菌病引起其他低钠血症患者临床特点10例布鲁氏菌病合并低钠血症患者因未评估肾上腺皮质功能、甲状腺功能、血渗透压及尿钠水平，未明确低钠血症病因，但临床均无长期限盐饮食，无低容量血症表现，无低血糖、畏寒、黏液性水肿等肾上腺皮质功能减退及甲状腺功能减退表现，诊断不除外SIAD可能。予补钠及积极控制感染后，部分患者予限水后，血钠可较前升高。男性8例、女性2例，中位发病年龄56(54，59)岁，9例患者血培养提示为布鲁氏菌，1例患者凝集试验阳性，血培养阴性；血钠中位数131(124.7，132.25)mmol/L，尿比重1.018±0.007，血尿酸(190.700±82.150)μmol/L，血尿素(4.177±1.479)mmol/L，白蛋白(33.40±3.31)g/L，血沉 27.50(17.25，53.25)mm/h，超敏C反应蛋白 26.89(6.78，63.84)mg/L。10例患者中8例存在严重并发症，2例有中枢神经系统感染，1例有腰大肌脓肿，1例有感染性主动脉瘤、1例出现血小板下降、3例有肝功能损伤。

讨 论

本研究回顾性分析了111例布鲁氏菌病患者，其中低钠血症患者共14例(发生率12.6%)，1例为全垂体前叶功能减退，3例明确诊断SIAD，10例低钠血症原因未明确，但均为等容量性低钠血症，临床无肾上腺皮质功能不全及甲状腺功能减退表现，且尿比重不低，血尿酸水平下降，不除外SIAD可能。与土耳其两个布鲁氏菌感染引起SIAD临床研究[5- 6]相比，本研究SIAD的发生率相对较低，考虑原因可能是部分患者在住院前已经在当地医院进行了较长时间的抗感染及补钠等对症支持治疗，在我院就诊时血钠已经正常。10例低钠血症原因不明的患者因为低钠血症程度较轻，并未对低钠血症的病因进行系统性筛查。土耳其Dulger 等[5]回顾分析35例布鲁氏菌病患者，其中19例诊断SIAD，且出现低白蛋白血症及高球蛋白血症的患者更易出现SIAD。本研究3例SIAD患者中有2例存在低白蛋白血症及白蛋白/球蛋白比例下降，10例SIAD不除外的低钠血症患者白蛋白平均水平低于正常范围，与既往研究结果相符合。本研究还显示3例SIAD患者无论是在布鲁氏菌病的急性起病还是慢性病程中，血沉、C反应蛋白水平均明显升高，10例SIAD不除外的低钠血症患者血沉及C反应蛋白也均大于正常范围，提示SIAD的发生不除外与布鲁氏菌病的明显炎症状态相关。此外，本研究SIAD患者在病程中均出现严重的并发症，1例出现感染性休克，1例出现感染性心内膜炎，1例存在中度贫血、严重低白蛋白血症，10例疑诊SIAD的患者中有8例出现严重并发症。既往回顾性研究未曾讨论过布鲁氏菌感染出现SIAD患者在病程中是否出现严重并发症，曾有1例报道27岁女性明确诊断布鲁氏菌病合并SIAD，病程中出现低血压(感染性休克不除外)、胆汁淤积性肝炎、心包积液[7]。本研究提示，对于病情严重的布鲁氏菌病，有并发症的患者可能更容易出现SIAD。

抗利尿激素通过促进肾脏远曲小管及集合管重吸收水增加从而维持正常容量。而如果在正常血容量或高容量状态下，抗利尿激素分泌即为不适当分泌，主要原因一是通过抗利尿激素分泌过多所致(可见于肿瘤异源性分泌、中枢神经系统病变及药物引起)，二是通过渗透压感受器、牵张感受器和容量感受器调节引起，主要见于肺部疾病。本研究3例明确诊断SIAD患者均除外中枢神经系统及肺部感染，可能通过其他机制引起抗利尿激素不适当分泌。感染性疾病引起SIAD的机制目前尚未明确[8- 9]，目前认为可能与缺氧和血管容量的耗竭相关[10]。此外，非肿瘤性的炎症状态可能也会引起抗利尿激素的异位分泌，有研究显示在感染性疾病引起SIAD患者中促炎细胞因子白介素- 6升高，可能有提示意义[11- 12]。结合本研究中病例的临床特点可以发现，3例患者血沉及C反应蛋白水平均明显升高，提示机体处在严重的炎症状态，可能也是引起SIAD的主要原因。

SIAD是低钠血症的常见原因，但其背后的原因复杂。Hsu等[13]回顾分析了439例新发SIAD患者，其中150例(34.2%)由肺部疾病引起(包括肺炎、结核、呼吸衰竭、肺脓肿等)，37例(8.4%)由中枢神经系统疾病引起(包括脑梗死、脑膜炎、中枢神经系统肿瘤、多发性硬化等)，32例(7.3%)由恶性肿瘤引起，其中肺癌18例，10%由药物引起，39.2%病因不明。统计临床资料，男性占68.1%，女性占31.9%，平均年龄(75.0±11.4)岁，有29.4%患者出现发热，21.6%患者出现消化道症状，16.9%患者出现定位的神经系统症状，28%有呼吸系统症状。实验室检查提示血钠(124.3±4.8)mmol/L，血尿酸(3.5±1.6)mg/dl，尿钠(79.9±32.2)mmol/L。本研究引起SIAD的布鲁氏菌感染患者发病年龄较Hsu等[13]研究中其他疾病患者的发病年龄偏小，而在低钠血症的临床特点及实验室检查方面则较为相似。由此可见，在临床上对于以SIAD起病的患者，很难通过低钠血症的严重程度或相关症状去寻找原发疾病，仍然需要通过具有原发病特征性的症状或辅助检查结果协助诊断。

目前临床上主要采用限制入量以及补充钠盐治疗SIAD，多数患者血钠可逐渐缓慢上升。但对于中重度低钠血症患者或者限水困难的患者，血管加压素V2受体拮抗剂则可作为选择[4]。本研究3例患者主要予限水补钠治疗为主，在积极控制感染后，低钠血症均有一定程度缓解，也提示在感染控制后，抗利尿激素分泌减少，肾排水增多，低钠血症会自行好转。

既往国内布鲁氏菌感染合并SIAD的病例报道或临床研究较少，通过本回顾性研究发现布鲁氏菌病患者合并低钠血症并不少见，而其中部分患者由于抗利尿激素不适当分泌引起，尽管只有3例患者明确诊断SIAD，但有10例患者结合其临床特点及辅助检查结果，亦不能除外SIAD可能。由于布鲁氏菌病患者临床常有纳差、乏力、恶心、呕吐等症状，会掩盖低钠血症的临床表现，而严重的低钠血症会影响患者的预后，可能引起脑水肿、脑白质脱髓鞘改变，继而出现神志异常甚至昏迷[14]。因此，对于布鲁氏菌病患者电解质的监测、低钠血症的及时评估与治疗非常重要。