胃癌患者的乳酸水平及其与晚期胃癌患者预后的关系▲

姚 皓 肖青勉 王大庆 王维展

(河北医科大学哈励逊国际和平医院1 肝胆胰外科，2 急诊科，3 肿瘤内科，衡水市 053000，电子邮箱：454604624@qq.com)

近年来，胃癌发病率虽然呈下降趋势[1]，但仍然为全球第四位最常见恶性肿瘤，其死亡率一直居高不下，位居全球癌症相关死亡数第二位[2]。虽然目前关于胃癌的早期诊断和治疗有所进展，但胃癌患者根治术后复发和转移仍是导致胃癌患者死亡的主要原因，接受治疗患者的预后难以令人满意[3]。因此，寻找判断胃癌患者预后的指标并加以干预是目前研究的热点与难点。

肿瘤是一类消耗性疾病，在非缺氧条件下，肿瘤细胞仍然能够保持旺盛的糖酵解能力，消耗大量葡萄糖，给自身增殖提供必需的能量[4]。研究发现，糖酵解产生的乳酸升高程度与肺癌、胃癌等多种肿瘤临床分期有关[5]。本研究比较不同分期胃癌患者治疗前后的空腹血糖和乳酸水平，并分析乳酸水平与Ⅳ期胃癌患者预后的关系，探讨乳酸水平与晚期胃癌患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月至2015年1月在河北医科大学哈励逊国际和平医院首诊的资料完整的92例胃癌患者为研究对象。纳入标准：(1)经胃镜、病理检查确诊的胃癌患者，胃癌诊断参照2016欧洲肿瘤内科学会临床诊疗指南[6]中的相关标准；(2)体力状况Zubrod-ECOG-WHO评分(ZPS，5分法)[7]<2分；(3)入组前未接受过放疗或化疗，短期内未行对本研究有影响的其他治疗；(4)自愿签署知情同意书。排除标准：合并严重心脑血管疾病、呼吸系统疾病、急慢性多脏器功能衰竭等患者；预期存活期小于半年者。92例胃癌患者中，男性52例，女性40例；年龄33～75(54.17±11.89)岁；根据国际抗癌联盟TNM分期标准[8]，Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期38例。选择同期我院92例健康体检者为对照组，其中男性51例，女性41例；年龄32～77(55.26±10.68)岁。本研究经我院伦理委员会批准，并获得患者及其家属知情同意。

1.2 方法 (1)治疗方法。所有患者均接受≥4个周期的化疗。化疗周期第1天，静脉滴注紫杉醇(深圳万乐药业，批号：190401)135～175 mg/m2和奥沙利铂(江苏恒瑞制药有限公司，批号：190806AL)85 mg/m2；化疗期间每日口服替吉奥(山东新时代药业，批号：023190902)50 mg/m2；14 d为一个周期，各周期间间隔7 d。(2)血糖和乳酸检测。所有研究对象均在入组时(基线)、化疗2周期后、化疗4周期后采集晨起空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min后分离血清，置于-80℃冰箱备用。采用葡萄糖氧化酶动力法测定空腹血糖水平，仪器为HL588A血糖分析仪(合世生医科技股份有限公司)。采用乳酸氧化酶终点比色法测定乳酸水平，仪器为MS5007生化分析仪(英国朗道公司)，试剂盒(生产批号：CAL2350)购自山东博科生物产业有限公司。(3)治疗与随访观察。选择38例Ⅳ期胃癌患者为随访对象，记录患者治疗12个月期间的生存情况，以患者死亡为终点事件。参考文献[9]，以基线乳酸水平>5.0 mmol/L和乳酸水平≤5.0 mmol/L分组，探讨乳酸水平与Ⅳ期胃癌患者预后的关系。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用方差分析或秩和检验，两两比较采用LSD-t检验，组内比较采用配对t；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，生存曲线比较采log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同分期胃癌患者与对照组性别、年龄及乳酸、空腹血糖基线水平比较 各组研究对象的性别、年龄、空腹血糖基线水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。各组研究对象的乳酸基线水平差异有统计学意义(P<0.05)，其中Ⅳ期胃癌患者乳酸基线水平均高于对照组及其他分期的胃癌患者(均P<0.05)。见表1。

表1 不同分期胃癌患者与对照组性别、年龄及乳酸、空腹血糖基线水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05，与Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期比较，#P<0.05。

2.2 Ⅳ期胃癌患者治疗过程乳酸水平的变化 基线时、化疗2周期和化疗4周期后，Ⅳ期胃癌患者的乳酸水平分别为(3.76±1.72)mmol/L、(3.02±0.34)mmol/L、(2.20±0.78)mmol/L；各时期的乳酸水平差异有统计学意义(H=9.046，P<0.001)；进一步分析显示，患者化疗4周期后的乳酸水平均低于基线与化疗2周期后(均P<0.05)。

2.3 Ⅳ期胃癌患者乳酸表达水平与生存时间的关系 38例Ⅳ期胃癌患者中，乳酸>5.0 mmol/L患者17例，随访期间死亡12例，中位生存时间为9.30个月(95%CI：6.85～11.75)；乳酸≤5.0 mmol/L患者21例，随访期间死亡8例。经log-rank检验比较结果显示，乳酸≤5.0 mmol/L患者的生存率高于乳酸>5.0 mmol/L患者(χ2=4.747，P=0.029)。见图1。

图1 不同乳酸水平Ⅳ期胃癌患者的生存情况

3 讨 论

研究发现，肿瘤细胞中糖、脂肪和蛋白质的代谢均有不同程度的改变，其中以糖代谢异常为其主要特征，而糖酵解关键酶活性的增强在其中起到重要作用[10]。肿瘤生长过程中，肿瘤细胞迅速增殖，可造成局部组织严重缺氧及能量代谢不均衡，而肿瘤细胞对缺血、缺氧环境的自身调节及适应主要通过增加葡萄糖转运、糖酵解及血管体系形成来进行[11]；而糖酵解增强必然导致乳酸生成增多，再加上肿瘤患者体内肝糖原异生水平下降，造成乳酸去路减少，这可能是引起恶性消化道肿瘤患者高乳酸血症的重要原因[12]。葡萄糖有效利用障碍是恶性肿瘤的特点，可导致机体利用葡萄糖生成二氧化碳、水及三磷酸腺苷的功能下降。在消化道肿瘤晚期患者中，糖代谢的紊乱不仅表现在葡萄糖来源不足，还表现在去路途径紊乱[13]。本研究结果显示，Ⅳ期胃癌患者血清乳酸基线水平均高于对照组及其他分期的胃癌患者(均P<0.05)，而其他分期胃癌患者的乳酸水平也依次升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示晚期胃癌患者体内存在糖代谢异常。

正常血乳酸水平为1～2 mmol/L，但随着缺氧程度增加，乳酸持续生成，水平可高达5 mmol/L以上[14-15]；而随病情的逐渐减轻，乳酸水平也随之下降[16]，说明乳酸水平可反映患者的危重程度。本研究结果显示，Ⅳ期胃癌患者接受化疗后血乳酸水平下降，而治疗4周期后患者的乳酸水平均低于基线和治疗2周期(均P<0.05)，这说明化疗可降低Ⅳ期胃癌患者的乳酸水平。本研究还对38例Ⅳ期胃癌患者进行了12个月的随访，结果显示，治疗前乳酸≤5.0 mmol/L者的生存时间长于乳酸>5.0 mmol/L者(P<0.05)，分析其原因可能为：当机体血乳酸水平较低时，说明组织器官缺氧及灌注不足的程度较轻，体内细胞代谢平衡，此时患者的身体机能较好，因此生存期较长，这也提示乳酸表达水平可能可作为晚期胃癌患者预后评价的指标。

综上所述，乳酸水平与胃癌患者的病情有关，或可作为判断患者病情、评估Ⅳ期胃癌患者预后的参考指标之一。本研究也存在一定不足，如样本量较少、样本代表性一般、随访时间较短等。但其应用价值有待大样本临床研究验证。