慢性精神分裂症血脂代谢特征及其与HS-CRP的关系

李文正，夏 磊，张雨龙，王 娟，钟 怡，刘志伟，刘寰忠，3

近30年来，血脂异常患病率明显增加。2012年全国调查中[1]，成人高胆固醇(total cholesterol, TC)血症患病率4.9%，高甘油三酯(triglyceride，TG)血症患病率13.1%，低高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)血症患病率33.9%，成人血脂异常总体患病率高达40.40%。精神分裂症(schizophrenia，SZ)患者更容易发生代谢异常[2]，是普通人群的2～3倍[3]。既往普遍认为SZ患者血脂高于一般人群[4-5]，但也有研究[6]显示患者的TC水平较对照组低。目前对于SZ患者血脂异常发病机制的研究众多，其中有研究[7]表明HS-CRP水平与TG、TC、HDL-C、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的代谢密切相关。但这一研究结论并没有得到广泛的共识。该研究为了探讨慢性SZ患者的血脂代谢特征及其与HS-CRP的相关性。

1 材料与方法

1.1 病例资料研究对象来源于合肥市第四人民医院(入组158例)、 安徽医科大学附属巢湖医院(入组96例)、马鞍山市第四人民医院(入组73例)。入组标准：① 年龄18～75岁，汉族；② 符合《国际疾病及有关健康问题的分类第十版》(ICD-10)SZ的诊断标准；③ 精神分裂症病程>5年；④ 没有怀孕或哺乳；⑤ 没有严重的躯体疾病，排除严重神经系统疾病、精神发育迟滞的患者；⑥ 排除合并其它精神疾病或物质滥用者；⑦ 患者及家属均同意参加此项目，并签署知情同意书。所有病人均直接从医院接受每日三餐及均衡饮食。对照组：选取社区中与患者年龄、文化程度相近的正常人，同时排除怀孕或哺乳、严重躯体疾病、精神疾病及物质依赖，并且同意参加此项目。该研究经安徽医科大学伦理委员会的批准，同时经安徽医科大学附属巢湖医院批准(编号:201805-kyxm-03)。

1.2 资料收集采用自编一般资料调查表，收集患者及对照组年龄、性别、教育文化程度、婚姻状况、收入、吸烟、运动等社会人口学资料。

1.3 临床测量阳性和阴性综合征量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)量表由两名接受PANSS评分培训的精神科医师同时进行评估，对PANSS各项评分的重复评估保持了大于0.8的一致性(课题小组有4名精神科医师经过PANSS评分的一致性培训，每位患者由其中2名医师同时进行评分)。由Wallwork et al[8]提出的PANSS五因子模型用于评估患者的精神病理学，这五个组成部分包括阳性因子P(项目P1、P3、P5、G9)、阴性因子N(项目N1、N2、N3、N4、N6、G7)、认知功能C(项目P2、N 5、G11)、兴奋因子E(项目P4、P7、G8、G14)和抑制因子D(项目G2、G3和G6)。

1.4 血脂的测定患者及对照组于早上7～9点之间采集空腹血液10 ml。血浆在使用前被分离、保存在-80 ℃的冰箱中。在安徽医科大学附属巢湖医院诊断实验室测定TG、TC、HDL-C和LDL-C水平。根据中国血脂防治指南，TC的正常范围为2.50～5.20 mmol/L，TC>5.20 mmol/L为异常；TG的正常范围为0.34～2.28 mmol/L，TG>2.28 mmol/L为异常；HDL-C的正常范围为0.91～1.68 mmol/L，HDL-C<0.91 mmol/L 为异常；LDL-C正常范围为2.07～3.10 mmol/L，LDL-C>3.10 mmol/L为异常[9]。

1.5 HS-CRP的测量于早上7～9时采集空腹静脉血10 ml。采用免疫比浊法对血浆HS-CRP进行集中检测，试剂盒购自北京利德曼生化股份公司，检测批内变异系数<6%，批间<8%。

1.6 统计学处理采用SPSS 22.0进行统计分析。首先患者组和对照组进行年龄和性别组间比较；血TC、TG、HDL-C、LDL-C及HS-CRP水平组间比较，对符合正态分布(Kolmogorov-Smirnov单样本检验，P>0.05)的指标进行独立样本t检验，对不符合正态分布(Kolmogorov-Smirnov单样本检验，P<0.05) 的指标进行秩和检验。第二步，采用交叉表计算患者组和对照组血脂异常的发生率，进一步采用χ2检验，比较两组血脂异常发生率差异有无统计学意义；第三步，采用二分类多元Logistics回归分别检验血脂异常(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)的各自危险因素以及与HS-CRP的相关性。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 患者组与对照组一般资料及血脂平均值情况患者327例，病程(19.15±10.49)年，其中男性192例(58.7%)，女性135例(41.3%)。 对照组180名，其中男性96名(53.3%)，女性84名(46.7%)。两组间年龄、性别差异均无统计学意义。患者组总TC(4.76±1.41)较对照组(4.58±0.87)高，但差异无统计学意义(Z=-1.01，P>0.05)；患者组TG(2.22±1.51)较对照组(1.59±1.02)高，差异有统计学意义(Z=-6.32，P<0.001)；患者组HDL-C(1.05±0.27)较对照组(1.17±0.27)低，差异有统计学意义(Z=-4.85，P<0.001)；患者组LDL-C(2.46±6.76)较对照组(2.23±0.53)高，差异有统计学意义(Z=-2.74，P<0.05)。见表1。

表1 患者组和正常对照组间 一般情况及血脂、HS-CRP的比较

2.2 患者组与对照组血脂异常发生率比较患者组中高TC血症发生率28.7%(92/320)高于对照组22.8%(41/180)、患者组高TG血症发生率33.4%(107/320)高于对照组15.0%(27/180)、患者组低HDL-C血症发生率30.0%(96/320)高于对照组17.2%(31/180)、患者组高LDL-C血症发生率10.6%(34/320)高于对照组7.2%(13/180)。患者组和对照组比较，高TC、高LDL-C发生率的两组间差异无统计学意义；高TG、低HDL-C的发生率的两组间差异有统计学意义。见表2。

表2 患者组与对照组间血脂异常发生率的比较[n(%)]

2.3 血脂中高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C发生的相关影响因素将HS-CRP水平对数转换呈正态分布[lg(HS-CRP)]，同时将总病程、PANSS各因子分、性别、婚姻状况、收入水平、吸烟情况、是否参加工娱活动、进食量、抗精神病药物计量(换算成氯丙嗪当量)等因素分别与二分类变量(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)进行二分类多因素Logistic回归分析。显示：① 男性、吸烟是高TC的保护因素，lg(HS-CRP)是高TC血症的危险因素。② 高TG的影响因素：进食量大、阴性症状轻微、lg(HS-CRP)越高是高TG血症的危险因素。③ 低HDL的影响因素：低药物计量(换算为氯丙嗪当量)、lg(HS-CRP)值越大是低HDL-C血症的危险因素。④高LDL-C血症的影响因素：男性是高LDL-C血症的危险因素。 见表3。

表3 慢性SZ患者发生高TC、高TG、低HDL、高LDL血症的相关因素分析

*P<0.05;**P<0.01

3 讨论

该研究显示：① 慢性SZ患者血脂代谢与正常一般人群存在显著差异；② 慢性SZ患者血脂异常(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)发生率均高于对照组，其中高TG、低HDL-C发生率差异有统计学意义；③ 血HS-CRP水平是高TC、高TG、低HDL-C血症的危险因素，与高LDL-C血症无相关性。

首先该研究中，患者组血浆TC、TG、LDL-C水平高于对照组，HDL-C水平低于对照组，与既往的研究结果相符合[10]，患者组血脂异常(高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C)发生率均高于对照组，尤其是TG、HDL-C的代谢方面差异较为显著，提示SZ患者和正常人相比较，血脂代谢方面存在显著的差异。该研究的结果还提示，精神分裂症患者与正常对照组相比，HS-CRP的水平明显升高，但HS-CRP升高是SZ本身导致还是由于使用精神科药物导致，尚不能给出准确结论。HS-CRP是一种急性时相蛋白，其水平随着炎症程度的增加而升高[11]，一项来自中国台湾地区的研究[12]提示SZ患者的HS-CRP水平明显高于对照组，与该研究结果相一致。另有研究[13]表明SZ本身会导致血清HS-CRP水平的升高，但其具体的机制目前还不明确。

其次该研究结果显示，高TC、高TG、低HDL-C血症的发生与HS-CRP有关联，高LDL-C发生率与HS-CRP无明显相关性。一项2017年研究[14]中，升高的CRP水平与代谢异常有关，表现为高TG、TC、LDL-C水平以及低HDL-C水平，其中HS-CRP与TC、TG、HDL-C的相关性与该研究相符合，HS-CRP与高LDL-C血症的相关性与该研究不符合。但是上述两项研究针对的是患有糖尿病的普通人群，该研究针对的是SZ患者，故两者的结果不尽相同。

另一方面，血脂紊乱与精神障碍的临床症状之间的关系尚不清楚，主要是由于疾病进展过程中症状严重程度的波动以及影响血脂水平的多种因素的存在。该研究中，仅高TG血症的发生与阴性症状评分有相关性。最近一项关于高血脂水平、精神病症状严重程度和功能水平之间关系的5年随访研究的结果提示：升高的血脂水平可能是SZ的一种疾病特征[15]。

对于SZ患者，临床医师不仅要注重治疗,还要注意预防代谢综合征,适当采取干预措施对其高危因素加以控制，虽然血脂异常在SZ患者中很常见，但许多患者没有得到适当的治疗。所有这些都表明，正确监测SZ患者的血糖和血脂水平愈发重要。

该研究的局限性，首先该研究是比较使用了抗精神病药物的SZ患者和正常一般人群，研究结果显示患者组和对照组比较，存在血脂的代谢异常，同时存在血清HS-CRP水平的差异，但是患者的血脂异常及HS-CRP水平的差异，并不能排除是使用抗精神病药物所导致的结果，因为该研究在实验设计方面有不完善的地方，没有设置未服用抗精神病药物的SZ患者作为另一组对照；而且该研究中将所有的抗精神病药物统一换算成氯丙嗪当量，也不利于区分不同的药物对代谢影响的差异；该研究中，从统计分析的结果中，可以看出，抗精神病药物(换算成氯丙嗪当量)仅与低HDL-C血症的发生存在负相关，与高TC、高TG、高LDL-C血症的发生无明显的相关性，该结论还需要更多的研究来进一步证实。其次，另一个局限是横断面的研究设计也不利于对因果关系的评估。