妊娠期乳腺癌诊治策略

汤永喆，王 杰，何 奇

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院乳腺科，上海 200030)

妊娠相关性乳腺癌（pregnancy associated breast cancer,PABC）为妊娠期间及产后1年内被诊断的乳腺癌特殊类型，目前文献报道发病率已上升到1/3 000[1]。在全球每年新增的25 000例45岁以下的乳腺癌女性病人中，PABC的发病率在2.6%～6.9%[2]，35岁以下乳腺癌病人中PABC占15.6%[3]。随着社会的发展和进步，育龄期女性初育年龄普遍推迟，发达城市更显著。2018年9月国家统计局发布的数据显示，我国女性平均初育年龄从1990年的23.4岁提高到2017年的26.8岁。2019年5月上海市卫生健康委员会公布的统计数据显示，截至2018年，上海女性平均初育年龄已推迟至30.1岁。由于近年我国二胎政策全面开放，使得部分高龄女性再次妊娠，PABC的发病率也因此有升高的趋势。

PABC主要病理类型为浸润性导管癌，与一般人群乳腺癌差异并无统计学意义[4]，但其病理特征显示出与年龄的相关性。PABC病人年龄明显低于非PABC病人。临床表现出更强的侵袭性，如更多的局部晚期（T3-4）肿瘤、HER2过表达及激素受体阴性[5]和更高的淋巴结阳性率。并因妊娠对诊断手段的限制以及医患双方顾虑导致的治疗延迟影响预后[6]。2012年，Azim等[7]对30项研究进行荟萃分析（3 628例PABC和37 100例对照），结果表明，PABC是独立的不良预后因素。病人可能因妊娠和哺乳期乳房密度的改变造成诊断的延迟，并指出妊娠期乳房微环境对肿瘤生物学和预后的影响，使PABC病人复发和死亡风险增高。分娩后PABC与非PABC病人的治疗原则相对统一。本文着重探讨PABC病人在妊娠这一特殊阶段的诊治策略。综合解读5个国内、外乳腺癌诊疗指南，包括2019版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（Chinese Anti-Cancer Association,Committee of Breast Society,CACA-CBCS,以下简称CBCS指南）[8]，2019版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南[9]，2019.V1版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南[10]，2019版德国妇科肿瘤小组（Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie，AGO）指南[11]，2013版欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[12]对PABC相关诊疗意见的推荐，并结合其他专家共识、文献及笔者的治疗经验，探讨PABC的诊疗策略。

诊断与分期

一、诊断

对乳腺癌的诊断方法有体格检查及辅助检查。体格检查包括乳腺肿块及淋巴结区域的触诊。妊娠哺乳期乳腺实质在多种激素作用下腺体增生、导管扩张和间质退化，对常规触诊造成干扰。因此对可疑PABC病人，辅助检查显得格外重要。最常用的辅助检查为乳腺超声和乳腺X线摄影检查[13]。NCCN指南指出，妊娠期间PABC病人超声检查检出率为100%，可用于评估肿瘤的浸润范围，并引导超声活检。在铅衣防护下乳腺X线摄影检查也是安全的，准确性在80%以上。对于临床淋巴结阴性的T1-2期病人，检查手段还包括防护下进行的胸片、肝肾功能及血常规检查等。对于临床上淋巴结阳性或T3期以上的病人，肝脏超声检查可常规评估是否存在肝转移病灶，并根据需要考虑胸腰椎MRI检查，以排除骨转移病灶。转移灶存在与否不仅影响治疗计划，还可能影响病人及其家属对于是否继续妊娠的决定。

辅助检查中的超声检查是妊娠期间最常见和安全的检查手段，广泛用于乳腺占位的诊断，引导穿刺及肝脏病灶的评估。乳腺X线摄影和胸片检查可能存在少量的放射线暴露。辐射对胎儿的致畸性呈剂量依赖性。在妊娠初始，50～100 mGy的辐射剂量可能导致着床失败或流产，而在8～15周，超过150～200 mGy的辐射剂量可能导致胎儿宫内生长迟缓和中枢神经系统缺陷，如小头畸形和智力迟钝。美国放射学会评估乳腺X线摄影的辐射剂量对胎儿的影响为0.03～0.30 mGy，胸片检查的辐射剂量对胎儿的影响则＜0.03 mGy。因此，防护下的乳腺区域检查对于盆腔内胎儿是相对安全的[14]。MRI检查则被用于部分乳腺病灶的补充诊断及胸腰椎等骨转移病灶的评估，其在CBCS指南中被列为相对禁忌。MRI检查使用的钆造影剂因可通过胎盘，且在动物实验中证实对胎儿有致畸作用而被禁用于妊娠期[15]。碘造影剂虽然可通过胎盘但无足够的研究证实对胎儿甲状腺功能的不良影响，必要时可在妊娠期间使用[16]。妊娠期间CT检查因放射剂量显著高于胸片及乳腺X线摄影检查而被禁止使用，PETCT非分期必需的检查也被禁止使用[12]。

二、穿刺活检

对于高度怀疑PABC的病人，NCCN指南推荐细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）活检，并向病理科医师提供病人处于妊娠期的病史。即便如此，因妊娠哺乳期的生理改变，诊断仍存在假阴性的可能，笔者并不推荐。为取得更多的肿瘤组织，尽可能避免假阴性的诊断，目前我院常用的诊断方法为局麻下经超声引导的粗针穿刺活检。此方法的优点是仅需少量利多卡因局部浸润麻醉，活检时间短，取得的病理标本量比FNA更充足。除明确恶性肿瘤的诊断及肿瘤分子分型外，还能进一步行病理检查明确ER/PR及HER2状态，指导后期用药。

三、前哨淋巴结活检

前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）可用于区域淋巴结分期。对于临床评估淋巴结阴性的病人，可一定程度替代腋窝清扫，从而缩短手术时间、减少手术损伤和术后并发症发生（包括淋巴水肿）的风险。CBCS指南中，SLNB在PABC病人的使用有争议。NCCN指南中，对SLNB目前尚无足够的数据支持。但ESMO指南指出，SLNB已有少量应用的报道。选择示踪剂时使用1 d方案的99mTc放射性核素粒子作为示踪剂似乎可行。胶体粒子滞留在乳腺注射部位或淋巴管内，因此全身影响很小，对胎儿的辐射剂量和暴露时间极低[17]。需指出PABC病人禁用蓝染示踪剂，使用异舒泛蓝可能会引起过敏或变态反应，对胎儿有害。妊娠早期使用亚甲蓝可能对胎儿造成空肠闭锁的致畸作用[18]。

四、遗传检测

笔者推荐所有的PABC病人进行遗传性乳腺癌相关基因检测。PABC病人大多为40岁以下年轻女性，本身符合遗传性高危人群的定义。NCCN的乳腺癌和卵巢癌临床实践指南建议对所有40岁以下诊断为乳腺癌的病人，详细询问病史及家族史，进行BRCA 1/2基因检测[19]和其他乳腺癌相关基因检测[20]。BRCA1/2基因检测的结果可能影响后续治疗。BRCA1/2致病突变可导致遗传性乳腺癌/卵 巢 癌 综 合 征（hereditary breast and ovarian cancer,HBOC）的发生，携带者终身乳腺恶性肿瘤发病率可能高达80%以上，并有很高的原发第二乳腺癌的风险[21]。BRCA1基因突变与三阴型乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）发病相关。TNBC通常发病年龄早，易复发转移。TNBC病人若携带BRCA基因致病突变，对铂类化疗获益显著[22]。除最常见的BRCA1/2基因外，其他部分基因的致病突变也可能引起不同程度的乳腺癌风险增加，较常见的包括TP53基因突变引起的Li-Fraumeni综合征及PTEN基因突变引起的Cowden综合征等[21]。因此，遗传检测可指导化疗用药及家族生育计划。

治 疗

一、局部治疗

(一)切除与重建手术

PABC病人手术需考虑病人及胎儿两者的安全。胎儿可能会受到血供、术中用药致畸的影响，也可能因手术和药物增加早产风险[23]。PABC最常见的手术方式是乳房癌改良根治术。保乳手术结合术后放疗及其他综合治疗，对生存无影响，因此也可行。但妊娠早期病人选择保乳手术时应告知其因放疗被推迟至分娩后，导致放疗延迟6个月以上，可能增加局部复发的风险。妊娠期进行手术的最安全时间是妊娠中期。理论上手术可随时进行。虽然麻醉药致畸的证据很少，但一般仍避免在妊娠前3个月胎儿器官发生期手术，还可减少流产的风险。妊娠后期（＞29周）诊断时，也可对胎儿严密监护下进行手术。如诊断时胎儿＞35周，则可分娩后再行手术。妊娠后期手术，对胎儿的最大风险是早产[24]，应尽可能减少医源性早产的发生。NCCN指南指出，在25周后进行乳腺癌根治性手术时，必须有产科专家在场，以防止突然分娩时的意外。

因PABC病人多为年轻女性，常有外观要求。即刻乳房重建手术为病人提供了选择，得到更好的美学效果，并减少乳房切除带来的身心创伤。妊娠期和哺乳期乳腺存在生理性不可预计的变化，对手术的对称性提出挑战。因此较理想的即刻乳房重建手术为两步法，切除乳腺组织的同时，在胸大肌后间隙内置入扩张器。一方面缩短手术时间，另一方面等待综合治疗及哺乳期完成乳房的形态和大小稳定后，术者与病人共同讨论再造乳房的选择和偏好，可能达到最佳的美学效果[25]。

（二）放疗

放疗在各乳腺癌诊疗指南中均被列为妊娠期禁忌。乳腺癌的放疗不是时效性很强的治疗手段，应推迟到分娩后。放疗与胎儿宫内生长受限，智力低下，甚至胎儿死亡有关。不良反应的发生也与辐射剂量密切相关。当辐射剂量＞100～200 mGy时，胎儿畸形和智力低下的风险增加。较低的剂量也可能引起儿童癌症、白血病或不孕症的发生。虽然有少量报道，经防护的乳腺放疗对胎儿无明显的影响，但仍缺乏长期随访的数据。若非高危病人，强烈建议延至产后放疗。ESMO指南指出，妊娠期肿瘤除非有迫切的临床需要，且放疗靶区离子宫足够远，一般将放疗推迟到产后。但对于PABC脑转移病人，因其转移病灶远离盆腔且有临床迫切需要，可于妊娠期放疗，对胎儿的影响相对较小[26]。

二、全身治疗

（一）化疗

CBCS指南指出，PABC辅助化疗妊娠早期通常禁用，妊娠中期应慎重选择；新辅助化疗妊娠早期为绝对禁忌，而妊娠中、后期病人为相对禁忌，应慎重。CSCO指南也建议慎重选择化疗。总之，妊娠早期不应进行化疗。化疗药物经胎盘转运，可能对胎儿器官发生造成影响，导致胎儿畸形或肿瘤。另一方面影响胎盘滋养细胞侵袭，造成胎盘发育不良，影响营养物质向胎儿的输送。14周后化疗能减少胎儿先天畸形及流产的风险[27]。如妊娠早期化疗无法避免，应当终止妊娠。妊娠后期（33周后或计划分娩前3周内）也不应进行化疗，以避免分娩时胎儿暴露在化疗引起的中性粒细胞减少的风险。妊娠中期的化疗可能相对安全，但仍有宫内生长受限、胎膜早破和早产的风险，并增加婴儿进入新生儿监护室的风险[28]。

并非所有药物都可用于妊娠期化疗。2019版NCCN指南推荐以蒽环类为基础的FAC方案化疗，并以研究支持不足的理由将紫杉类从新版指南中删去。ESMO指南对病人进行分子分型。对内分泌敏感的亚型，即低危的Luminal A型无需化疗，可在分娩后行内分泌治疗。高危、淋巴结阳性及Luminal B型可在妊娠中期后行以蒽环类为基础的化疗。HER2阳性型及TNBC转移性病人如必须在3个月内开始治疗，应与病人交流终止妊娠的选择。HER2阳性型及TNBC早期，可在妊娠中期后行以蒽环类为基础的化疗，必要时序贯紫杉醇，化疗至分娩前。如使用紫杉类药物，紫杉醇相比多西紫杉醇更安全。对狒狒妊娠动物模型进行化疗的实验，发现经胎盘转移进入狒狒胎儿血浆和组织中的紫杉醇浓度极低[29]。但考虑到支持用药较多及血液学毒性较大，因此不推荐剂量密集方案[22]。首选紫杉醇每周方案，相对较小的剂量能减少不必要的支持性药物的使用，带来更少的血液学毒性事件，有利于妊娠期保护。分娩后HER2阳性型可添加曲妥珠单抗治疗。TNT研究显示，铂类在BRCA突变的TNBC中得到有效应用[30]。已有研究表明，携带BRCA基因致病性突变的卵巢癌病人使用铂类药物化疗后，具有更高的总生存率和无进展生存率[31]。临床应用含卡铂联合化疗方案，BRCA1/2基因突变病人可显著提高病理完全缓解率。因此，卡铂治疗可考虑用于妊娠中、后期[32]。但总体来说，紫杉醇和铂类的妊娠期用药研究较少，需谨慎使用。

（二）生物治疗及内分泌治疗

在妊娠和哺乳期间不推荐抗HER2治疗[24]。曲妥珠单抗是针对HER2的单克隆抗体，临床最常用，但其在胎儿肾脏上皮表达，可引起羊水过少，导致胎儿肺发育不全、骨骼异常、肾功能不全和新生儿死亡。帕妥珠单抗针对HER2和HER3二聚体的单克隆抗体，作用机制与曲妥珠单抗类似，故妊娠期也禁止使用。拉帕替尼是阻断HER1和HER2的酪氨酸激酶抑制剂，被用于治疗晚期难治性HER2阳性乳腺癌。因妊娠期使用经验有限，也不推荐使用。

各项指南均不建议他莫昔芬在妊娠期间使用。妊娠期暴露于他莫昔芬，与出生缺陷及自然流产相关，包括Goldenhar综合征、胎儿生殖器畸形、阴道出血和自然流产。一般将内分泌治疗推迟到分娩后进行。另外，芳香化酶抑制剂并不适用于绝经前妇女[33]。

治疗计划制定及终止妊娠时机

PABC的总体治疗计划和流程需经肿瘤学诊断和分期评估及病人家属心理咨询后制定。妊娠期特别是妊娠早期（12周以内）诊断的PABC病人，是否终止妊娠取决于肿瘤负荷、孕周以及推迟治疗时间对于病人风险的综合评估，应慎重考虑保留胎儿带来的风险。妊娠中、后期诊断的PABC病人，妊娠期间大多可通过局部和全身治疗控制病情。AGO指南指出，应避免医源性早产，可等待胎儿成熟后分娩，分娩方式与非PABC病人无特殊差别。ESMO指南指出，妊娠期曾接受化疗的早产儿可能存在认知障碍，因此建议尽量推迟分娩至37周足月后。结合NCCN指南及文献意见[4]：推荐妊娠早期（＜12周）诊断的PABC病人和高危病人必要时进行流产。决定保留胎儿的病人可开始手术（乳房切除+腋窝分期），14周后开始辅助化疗，胎儿在35～37周后分娩。产后根据分期分型，完成后续化疗及必要的放疗、内分泌治疗。妊娠中期（12～28周）诊断的非局部晚期PABC病人可开始手术（乳房切除或保乳手术+前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫对腋窝的分期）及辅助化疗；局部晚期病人可行新辅助化疗±手术治疗，胎儿在35～37周后分娩，产后根据分期分型完成未行的手术、后续化疗及必要的放疗、内分泌治疗。妊娠后期（≥29周）诊断的非局部晚期PABC病人可行手术（乳房切除或保乳手术+前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫对腋窝的分期）；局部晚期病人可开始新辅助化疗，胎儿在35～37周后分娩，产后根据分期分型完成未行的手术、后续化疗及必要的放疗、内分泌治疗。避免相对早期病人的胎儿暴露于化疗药物（见图1）。

图1 PABC病人治疗流程图

哺 乳

PABC病人分娩后可进行母乳喂养。经乳腺癌治疗后的母乳喂养率显著低于非PABC人群[34]。这与肿瘤治疗及病人的顾虑均有关系。乳房切除、保乳手术、化疗及身心压力都对母乳的产量有影响，但仍有报道近一半的病人可成功进行母乳喂养。放疗后的乳腺虽无绝对的哺乳禁忌，但放疗可能引起难治性乳腺炎而导致哺乳困难。化疗及内分泌治疗药物均可分布于母乳，高危病人分娩后仍需进一步接受后续化疗及内分泌治疗，应禁止母乳喂养[35]。如治疗计划适当推迟，妊娠期化疗一般可在分娩前3周左右停止。或经过代谢时间最长的药物7个半减期后可进行母乳喂养[36]。

结 语

PABC虽不常见，但近年发病率有升高趋势。PABC发生于年轻育龄女性，影响病人和胎儿的健康。因此，PABC的治疗需联合乳腺肿瘤医师、麻醉医师、妇产科医师、新生儿医师、药物专家、护理团队及心理咨询人员的多学科团队支持。全面权衡母胎安全。对于高危PABC诊断后流产的建议也应慎重，必须在多学科讨论和病人家属的心理咨询后给出。正确诊疗策略的推广有助于减少不必要的流产。国内两个指南对于PABC病人的诊疗意见，出于母胎安全考虑，都相对保守，禁忌多于推荐。欧美指南涉及更多的诊疗手段，讨论也更积极。

笔者建议对包括PABC病人在内的所有40岁以下乳腺癌病人进行BRCA 1/2基因检测检测结果如携带致病突变，可能对病人的治疗及家族的生育计划都有一定的影响。对PABC的有创活检和手术治疗都应将药物影响、手术时间、手术的心理影响作为考虑因素，尽可能避免意料之外的医源性流产和早产的发生。目前笔者推荐的活检方式为局部麻醉下经超声引导的粗针穿刺活检，结合辅助检查及病理检查进行分期分型，并制定相应个性化的诊疗方案。妊娠期间可进行手术治疗，可选择化疗相对安全的时机（14周至33周或计划分娩前3周）和药物，所有治疗均应在产科医师对胎儿的严密监护下进行，尽可能足月分娩，减少发生早产儿并发症的风险。考虑到辐射剂量及药物对胎儿的影响，放疗、抗HER2治疗和内分泌治疗仍应在分娩后进行。SLNB技术、即刻乳房重建技术、放疗的新技术都在不断进步和发展，应用于PABC尚有争议，但也有安全的报道。技术的安全性和有效性都有待时间和更多研究的验证。化疗及生物药物应用于PABC的研究数据并不充分。出于伦理考虑，也不可能进行激进的临床试验。更多的数据依赖药物更长上市时间后的观察性研究和荟萃分析结论。PABC病人分娩后可哺乳，但应在肿瘤安全的基础上进行。如后续治疗与哺乳冲突，仍应以积极治疗乳腺肿瘤为主。