初发系统性红斑狼疮患者中医证型与相关实验室指标的关系

曹左媛 曲环汝 陈志威 张逸雯 刘凯琳 鲁言飞

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多系统的自身免疫性疾病。在我国，SLE的患病率约为(31.1～70.1)/10万人[1]，SLE的病因不详，尚缺乏根治手段。在正确辨证论治的前提下，早期使用中西医结合“扶正驱邪法”治疗，对SLE的病情控制具有明显优势。因此，对SLE中医药辨证论治证治规律的提炼，是目前中医学亟待解决的问题。目前越来越多研究者发现，中医的宏观辨证与西医的微观辨病结合对于辨证论治具有重要性[2]。目前针对SLE证型、相关实验室指标和全身各系统受累的研究较多，然而鲜见对初发SLE患者证型与实验室指标的关系的报道。研究初发SLE患者证型与实验室指标的相关性对于疾病早期的证型判断，协助进一步认识疾病的病因病机，以及早期给予中药干预具有重要意义。本研究探讨不同证型SLE患者疾病严重程度和实验室指标的差异，为SLE“证”的实质研究奠定基础。为中医“证”的实质研究提供思路与方法，为今后中医药物机制和疗效研究打下基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月-2016年2月在上海中医药大学附属龙华医院风湿科和上海交通大学医学院附属仁济医院南院风湿科住院治疗的初发SLE患者45例。纳入标准：①符合上述疾病诊断标准和中医证候诊断标准；②初发患者，确诊时间<3个月；③未使用激素和免疫制剂；④年龄12～60岁。排除标准：①重叠综合征、合并结核病、急慢性肝炎和其他严重感染；②合并其他严重原发性疾病；③病史和实验室资料不全。SLE的诊断标准参照1997年美国风湿病学会SLE的分类标准。中医证型判断参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中的相关标准。

1.2 观察项目与方法

1.2.1 SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus diease activity of index, SLEDAI)评分[4]对患者24个临床表现和实验室检查结果分别评分，根据所有评分相加所得的总分判断疾病活动情况。

1.2.2 肾功能检查 检测患者尿白细胞、尿红细胞，血清肌酐、尿酸、尿素氮水平，并行24 h尿蛋白定量测定。尿白细胞阳性界定标准为>5 个/高倍视野(HP)，除外感染；尿红细胞阳性界定标准为>5个/HP，除外结石、感染和其他原因。

1.2.3 免疫学指标检测 采用放射免疫分析(radioimmunoassay, RIA)法测定患者抗双链(ds)-DNA抗体，采用单向免疫扩散法测定补体C3、C4，免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)。

2 结 果

2.1 患者一般情况、中医证型与SLEDAI 符合纳入条件的45例住院患者中，女40例、男5例，男女性别比例为1∶8；不同证型患者间性别构成的差异无统计学意义(P>0.05)。45例患者平均年龄为(32.42±13.03)岁，不同证型患者间年龄的差异无统计学意义(P>0.05)。阴虚内热证患者SLEDAI评分显著低于热毒炽盛证和脾肾阳虚证患者(P值均<0.05)。见表1。

表1 不同证型患者一般情况、SLEDAI评分的比较

与阴虚内热证比较：①P<0.05

2.2 中医证型与肾功能的关系

2.2.1 尿白细胞、尿红细胞的比较 不同证型患者间尿白细胞阳性率的差异无统计学意义(P>0.05)。阴虚内热证、热毒炽盛证和脾肾阳虚证患者尿红细胞阳性率依次增高，各组间两两比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。

表2 中医证型与肾功能的关系

与阴虚内热证比较：①P<0.05。与热毒炽盛证比较：②P<0.05

2.2.2 血清肌酐、尿素氮、尿酸水平的比较 不同证型患者间血清肌酐、尿素氮、尿酸水平的差异均有统计学意义(P值均<0.01)。脾肾阳虚证患者血清肌酐、尿素氮、尿酸水平显著高于热毒炽盛证和阴虚内热证患者(P值均<0.05)。见表2。

脾肾阳虚证患者中有8例(57.1%)血清肌酐、尿素氮、尿酸水平高于正常参考值上限，其中2例(14.3%)有血清肌酐水平升高，8例(57.1%)有血清尿素氮水平升高，5例(35.7%)有血清尿酸水平升高。热毒炽盛证患者中有1例(13.3%)血清尿素氮和1例(13.3%)血清尿酸水平高于正常参考值上限。阴虚内热证患者中有1例(6.2%)血清尿酸水平高于正常参考值上限。脾肾阳虚证患者中分别有4例(28.6%)和2例(14.3%)血清尿素氮和尿酸水平高于正常参考值上限的1.5倍。热毒炽盛证、阴虚内热证患者中无血清肌酐、尿素氮、尿酸水平高于正常参考值上限1.5倍的患者。

2.2.3 24 h尿蛋白定量的比较 不同证型患者间24 h尿蛋白定量的差异有统计学意义(P=0.002)，脾肾阳虚证患者24 h尿蛋白定量显著高于热毒炽盛证、阴虚内热证患者(P值均<0.05)。热毒炽盛证患者24 h尿蛋白定量均<3.5 g，阴虚内热证有1例(6.25%)患者的24 h尿蛋白定量>3.5 g，脾肾阳虚证有4例(28.6 %)患者的24 h尿蛋白定量>3.5 g。见表3。

表3 各中医证型患者的24 h尿蛋白定量结果

与脾肾阳虚证比较：①P<0.05

2.3 中医证型与免疫学指标

2.3.1 抗ds-DNA抗体和补体C3、C4水平的比较 3种证型患者补体C4水平的差异无统计学意义(P>0.05)；阴虚内热证患者补体C3水平显著高于脾肾阳虚证、热毒炽盛证(P值均<0.05)；热毒炽盛证患者抗ds-DNA抗体高于脾肾阳虚证(P<0.05)。见表4。

中医证型N补体C3(g/L)补体C4(g/L)抗ds-DNA抗体(U/mL)热毒炽盛证150.459±0.230①0.075±0.06273.179±42.433②阴虚内热证160.639±0.2690.086±0.05552.474±33.009脾肾阳虚证140.436±0.261①0.071±0.05929.770±26.580

与阴虚内热证比较：①P<0.05。与脾肾阳虚证比较：②P<0.05

3 讨 论

SLE是一种累及全身多系统的自身免疫疾病，发病机制尚未明确。中医目前认为 “肝肾阴虚，毒热内蕴”为贯穿SLE疾病始终的疾病特点[5]，从中医病因病机角度看，内有先天禀赋不足，肝肾亏虚为本，外有热毒血瘀为标，内外合而为病。从邪正盛衰角度看，“正不胜邪，虚则善变”，邪气盛与正气虚损这一对病理状态在临床表现中可不断变化，动态成为矛盾的主要方面，并随着邪正斗争的消长盛衰，进而产生多种虚实夹杂的病理变化和病理产物。

本研究中,热毒炽盛证、脾肾阳虚证、阴虚内热证分别代表了3种疾病初始状态，也展现了疾病极大的异质性。本研究从本虚标实、邪正盛衰的角度出发，探讨不同证型患者实验室指标存在差异的原因。

SLEDAI-2000的研究[6]显示，SLEDAI评分>10分的患者几乎都合并有肾脏损害。本研究45例初发SLE住院患者的SLEDAI评分为(11.11±4.81)分。其中脾肾阳虚证、热毒炽盛证两型患者评分相当，故本研究在此基础上探讨SLEDAI相当的初发SLE患者证型与疾病标志物的对应关系。

无菌性脓尿、蛋白尿与血尿是SLE患者肾脏受累的常见表现，常提示可能有免疫复合物沉积而引起的肾小球和肾小管的损伤。本研究中，脾肾阳虚证患者尿红细胞阳性率最高，脾肾阳虚证患者中80%以上24 h尿蛋白定量>0.5 g，近30%出现大量蛋白尿，较其他两种证型患者明显增多，提示大量蛋白尿是脾、肾两脏虚损的表现之一。李松伟等[7]一项纳入358例SLE患者的研究中发现，脾肾阳虚证患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐水平均高于其他证型，与本研究结果相同。此外，本研究发现脾肾阳虚证患者的血清肌酐、尿素氮、尿酸水平均接近正常值上限，血清尿素氮大于正常值上限的比例明显高于其他两组，也提示在疾病早期，脾肾阳虚证患者就可出现肾功能异常。上述结果均表明，脏腑虚损可导致肾功能发生异常，进而形成脾肾阳虚证病理产物增多的病理状态。白细胞本行卫外之责环行于周身，然从小便而出，此为不循常道，尽管热毒炽盛证患者尿白细胞阳性率较其他两组仅稍高，差异无统计学意义，但仍提示无菌性脓尿可能为外邪之表现，如扩大样本量或可得出有统计学意义的数据。

临床上低补体血症是SLE疾病活动的表现之一，有研究[8]结果表明，补体C3水平下降与肾脏和血液系统相关。在本研究中，初发SLE的热毒炽盛证、脾肾阳虚证患者补体C3、C4水平均较低，而在陈志伟等[9]一项关于206例SLE患者的证型研究结果显示，脾肾阳虚证患者补体C3、C4水平较其他组明显降低。在临床工作中可发现，大部分患者补体C3、C4水平经治疗可在短时间内迅速回升。有少部分患者即使经过治疗，其补体C3、C4仍长期处于低水平状态。研究[10]证明，经典活化途径早期成分的遗传性缺陷与SLE的发病密切相关。祖国医学认为，“先天之精”藏于肾中，脾肾阳虚证患者补体C3、C4水平无论有无治疗均偏低的原因可能与中医所说的先天禀赋不足有关。再次提示脾肾阳虚证患者中一部分患者是由于存在先天禀赋不足而处于本虚为主的临床病理状态。

SLE患者体内常出现多种自身抗原和抗体以刺激免疫球蛋白水平升高。本研究中热毒炽盛证患者免疫状态较亢盛，表现为IgG水平升高较其他证型患者明显。脾脏是IgG、IgM分泌和合成的场所，脾气亏虚，气血生化乏源，故可能造成IgG、IgM合成减少。抗ds-DNA抗体的效价与SLEDAI，特别是狼疮性肾炎的活动度密切相关。李松伟等[7]的研究发现,脾肾阳虚证、热毒炽盛证患者的抗ds-DNA抗体滴度值最高。在丁艳杰等[11]的研究中，脾肾阳虚证患者抗ds-DNA抗体阳性率最低。本研究中，热毒炽盛证患者抗ds-DNA抗体水平明显升高，与SLEDAI反映的疾病活动度相平行，但脾肾阳虚患者抗ds-DNA抗体水平较低，与其SLEDAI评分所反映的中、高疾病活动度并不平行。提示在未经治疗的初发SLE患者在SLEDAI评分相同时，抗ds-DNA抗体水平的高低反映了热毒炽盛证、脾肾阳虚证患者不同的疾病状态。

总体而言，本研究从临床数据研究出发，发现尽管热毒炽盛证、脾肾阳虚证两者SLEDAI评分相当，都可出现肾脏受累，但在评分点上略有偏重。热毒炽盛证表现为邪实更甚，脾肾阳虚证患者表现以本虚更甚。尿白细胞阳性率和IgG、抗ds-DNA抗体水平的升高，皆为免疫亢进的表现，主升、属阳，故而在热毒炽盛证患者中的水平更高。长期治疗后的补体C3、C4水平降低，IgM、IgG水平偏低为本体脏腑虚损表现为主，主降、主阴，故而在脾肾阳虚患者中表现更显著，而在疾病早期出现肾功能受损也提示初发SLE患者疾病早期出现肾功能受损的原因是脾肾虚损。此外，进一步证明实验室检查可协助作为中医辨证论治的依据，可指导临床辨证用药。